Zielstruktur von Methotrexat identifiziert

Die Inaktivierung von TAp63 in CD4⁺-T-Zellen, die unter Th17-Bedingungen mit niedrig dosiertem IL-6 kultiviert wurden, führte zu einer Aktivierung der Foxp3-Expression. Dies deutet darauf hin, dass tatsächlich TAp63 bei der Kontrolle des Gleichgewichts zwischen Th17- und Treg-Zellen beteiligt ist.

Mechanistisch gesehen fördert der Knockdown von TAp63 in induzierten Treg-Zellen (iTreg-Zellen) der Maus die Hypomethylierung der konservierten nicht kodierenden Sequenz 2 (CNS2) des Foxp3-Gens und verstärkt die immunsuppressive Funktion der iTreg-Zellen.

Mittels Reportergen-Analysen konnten die Forschenden zeigen, dass TAp63 tatsächlich die Aktivierung des Foxp3-CNS2-Enhancers unterdrückt, indem es an die Enhancer-Region bindet und so die Funktion des Enhancers inaktiviert. Das wäre eine plausible Erklärung dafür, dass über TAp63 die Foxp3-Expression gehemmt und so die Autoimmunarthritis verschlimmert wird.

»Wir wollten ein Profil der Genexpression vor und nach der MTX-Behandlung erstellen, weil bereits seit Längerem vermutet wird, dass das Medikament auf CD4⁺-T-Zellen abzielt und wenig über seine Auswirkungen auf die Genexpression bei Patienten mit aktiver RA bekannt ist«, erklärt Professor Dr. Akira Suto, einer der Seniorautoren der Arbeit, in einer Pressemitteilung.

Die Ergebnisse der Arbeit offenbaren einen neuen Mechanismus, über den MTX seine positive Wirkung bei der Eindämmung einer RA entfaltet. Gleichzeitig bietet sich nun TAp63 als eine neue Zielstruktur an, um das Gleichgewicht zwischen Th17- und Treg- Zellen bei RA-Patienten in Richtung Treg-Zellen zu verschieben, um so die Autoimmun-RA zu begrenzen.