 |  | Theo Dingermann |
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17.04.2026 07:00 Uhr |
Von Tumoren abgelöste Krebszellen bewegen sich im Blutkreislauf häufig im Verbund. Diese Zellcluster haben eine höhere Chance, eine Mettstase zu bilden als einzelne Krebszellen. / © Getty Images/koto_feja
Der menschliche Blutkreislauf ist kein freundliches Milieu für abgesprengte Krebszellen. Scherkräfte des strömenden Blutes können sie mechanisch zerstören, Immunzellen stellen ihnen nach, und die sogenannte Anoikis, die auftritt, wenn sich normalerweise fest verankerte Zellen von der extrazellulären Matrix lösen, treibt isolierte Tumorzellen in den programmierten Zelltod.
Diesem Umstand begegnen Krebszellen dadurch, dass sie oft im Verbund, als eng zusammengeschlossene Cluster, durch den Blutkreislauf strömen. Den aktuellen Stand des Wissens zu diesen »Circulating Tumor Cell Clusters« (CTC-Cluster) fasst ein Feature im Wissenschaftsmagazins »Science« zusammen.
Die Erkenntnis, dass Tumorzellen gelegentlich im Verbund wandern, ist nicht neu. Bereits 1954 hatte der Pathologe Professor Dr. Satoru Watanabe von der Yale School of Medicine in New Haven, USA, in Tierversuchen nachgewiesen, dass injizierte Tumorzellklumpen weit häufiger Lungenmetastasen erzeugten als einzeln injizierte Zellen. Die Wissenschaft ignorierte diesen Befund jedoch weitgehend und konzentrierte sich auf das Verhalten solitärer Krebszellen.
Erst die Arbeiten des Krebsbiologen Professor Dr. Daniel A. Haber und des Bioingenieurs Professor Dr. Mehmet Toner, beide an der Harvard Medical School in Boston, USA, lenkten die Aufmerksamkeit auf Zellklumpen im Blut von Krebspatienten, die zunächst als störende Zufallsfunde galten. Der damalige Postdoktorand in Habers Labor und jetzige Professor Dr. Nicola Aceto, entwickelte einen eleganten Nachweis für die metastatische Herkunft der Zellklumpen. Er markierte menschliche Brustkrebszellen genetisch so, dass sie entweder rotes oder grünes Fluoreszenzprotein produzierten, mischte beide Farben und injizierte sie in Mäuse.
Die daraus entstehenden Metastasen im Lungengewebe waren fast ausnahmslos zweifarbig, ein eindeutiger Beweis, dass sie nicht von Einzelzellen, sondern von gemischt zusammengesetzten Clustern abstammten, die gemeinsam durch den Blutstrom gereist waren. Die Ergebnisse erschienen 2014 im Fachjournal »Cell« und setzten eine wissenschaftliche Neubewertung in Gang.
Lange galt als gesichert, dass CTC-Cluster bei Krebspatienten zwar vorhanden, aber ausgesprochen selten seien. Im Blut eines Krebskranken kommt auf etwa 10 Milliarden normale Blutzellen nur eine einzige Tumorzelle. Cluster sind hingegen noch viel seltener, so der Konsens.
Das stellte jedoch der Bioingenieur an der McGill University in Montreal, Professor Dr. David Juncker, infrage. Er vermutete, dass gängige Nachweismethoden viele Cluster durch mechanischen Stress aufbrechen, bevor sie erfasst werden können. Sein Team entwickelte daher eine schonendere Methode, bei der Blut langsam durch vertikale Filterröhren fließt – ohne den Druck einer Pumpe. Das Ergebnis, das die Forschenden 2025 im Fachblatt »Communications Medicine« veröffentlichten, war verblüffend: Bei allen 30 untersuchten Krebspatienten ließen sich Cluster nachweisen, und bei zehn von ihnen waren Cluster sogar häufiger als einzelne zirkulierende Tumorzellen.
Diese Befunde haben direkte klinische Relevanz: Je mehr Cluster im Blut zirkulieren, desto fortgeschrittener und aggressiver ist in der Regel die Erkrankung. Daten aus Tiermodellen zeigen, dass CTC-Cluster um das 50- bis 100-Fache erfolgreicher sind, eine Metastase zu bilden als Einzelzellen.
CTC-Cluster sind keine zufälligen Ansammlungen von Zellen. Forschende haben festgestellt, dass sie sich aktiv organisieren und anpassen. Untersuchungen an Melanomzellen in Zebrafischen zeigten, dass Cluster häufig eine funktionale Arbeitsteilung aufweisen. So positionieren sich invasionsspezialisierte Zellen außen und schützen womöglich die innen liegenden, proliferativen Zellen vor dem Immunsystem.
Zudem verändern Cluster bei Bedarf ihre Form. Viele Klumpen sind zu groß, um Kapillaren ungehindert zu passieren. Dass sie es dennoch schaffen, durch die feinen Gefäße zu kommen, liegt daran, dass die Zellkugeln sich zu Ketten ausdehnen, dann nach Passage der Kapillaren innerhalb von Sekunden ihre ursprüngliche Kugelform wieder annehmen können.
Außerdem können nicht kanzeröse Zellen in die Cluster integriert sein. Blutplättchen, Immunzellen wie Neutrophile und Myeloidzellen sowie Fibroblasten begleiten die Tumorzellen und tragen zu deren Überleben bei.
Kein zugelassenes Krebsmedikament blockiert bislang spezifisch die Metastasierung. Doch die wachsende Kenntnis über CTC-Cluster eröffnet neue therapeutische Ansatzpunkte, und die ersten klinischen Schritte sind getan.
Aceto und sein Team screenten knapp 2500 bereits zugelassene Wirkstoffe auf ihre Fähigkeit, Cluster in der Zellkultur aufzubrechen. Zwei der wirksamsten Kandidaten waren Hemmstoffe der Natrium-Kalium-Pumpe. Einer dieser Hemmstoffe war das altbewährte Herzmedikament Digoxin. In einer Phase-I-Studie, die 2020 startete und deren Ergebnisse 2025 im Fachjournal »Nature Medicine« erschienen, verabreichten Aceto und Kollegen Brustkrebspatientinnen Digoxin über sieben Tage: Die durchschnittliche CTC-Clustergröße im Blut sank um etwa zwei Zellen. Ob dieser bescheidene Rückgang klinisch relevant ist, konnte die Studie wegen ihrer kurzen Laufzeit nicht klären. Das von Aceto mitgegründete Startup »PAGE Therapeutics« entwickelt potentere, krebsspezifischere Analoga und plant noch 2026 oder 2027 eine erste Phase-I-Studie.
Eine andere Strategie, um die Zellgruppen aufzubrechen, verfolgt Professorin Dr. Anne-Laure Papa von der George Washington University in Washington D.C. Die CTC-Cluster können im Blutstrom das Gerinnungsprotein Fibrin anreichern, das die Gruppe zusammenhält, und von Blutplättchen ummantelt werden. Papas Gruppe entwickelte sogenannte Platelet Decoys. Dies sind Blutplättchen, die mit dem Gerinnungslöser tPA (Tissue Plasminogen Activator) beladen werden. Im Mausmodell reduzierten diese Decoys die Metastasengröße und verlängerten das Überleben der Tiere um rund 10 Prozent gegenüber tPA allein.
Professorin Dr. Huiping Liu von der Northwestern University Feinberg School of Medicine verfolgt einen immunologischen Ansatz. Ihr Labor entdeckte, dass in den CTC-Clustern von Brustkrebspatientinnen eine seltene Immunzellpopulation überrepräsentiert ist: sogenannte doppelt-positive T-Zellen, die gleichzeitig die Rezeptoren CD4 und CD8 tragen. Während sie im Blut weniger als 0,1 Prozent aller T-Zellen ausmachen, stellen sie mehr als 14 Prozent der Immunzellen in den CTC-Clustern. Dies scheint den Clustern zu helfen, sich vor Immunangriffen zu schützen.
Diese T-Zellen docken über den Rezeptor VLA-4 an die Tumorzellen an. Ein Antikörper gegen VLA-4 halbierte in Mäusen die Metastasierungsrate und verdoppelte die Überlebenschancen. Auf Basis dieser Ergebnisse könnte der bereits zur Behandlung von Multipler Sklerose und Morbus Crohn zugelassene VLA-4-Antikörper Natalizumab für eine klinische Studie bei Brustkrebs adaptiert werden.
Schließlich denkt Professor Dr. Kevin Cheung vom Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle noch einen Schritt weiter und plädiert dafür, die Clusterbildung von vornherein zu verhindern. Seine Gruppe zeigte 2023 in einer Publikation im Fachjournal »Proceedings oft he National Academy of Sciences«, dass sich die CTC-Clusterrate in Ratten um das Zehnfache erhöhte, wenn im Tumor die Nekrose einsetzt (was ab einer bestimmten Tumorgröße der Fall ist). Wird das Einsetzen der Nekrose verhindert, reduziert das die Zahl der CTC-Cluster erheblich. So verschwanden bei Ratten, denen Tumorzellen ohne das für Nekrose benötigte Schlüsselprotein Angiopoietin-like 7 (Angptl7) implantiert worden waren, die Cluster nahezu vollständig. Cheungs Labor arbeitet nun an einem Antikörper, der diesen Prozess blockiert.
Die Befundlage hat sich in weniger als einem Jahrzehnt grundlegend verändert. CTC-Cluster sind kein statistisches Randphänomen, sondern möglicherweise ein zentraler Treiber der Krebsausbreitung, mit eigener innerer Organisation, begleitenden Helferzellen und bemerkenswerten Überlebensstrategien.
Die Frage, ob das Aufbrechen von Clustern allein ausreicht, um Metastasen zu verhindern, ist noch unbeantwortet. Wahrscheinlich sind kombinierte Strategien erforderlich, die die Cluster mehrfach treffen. Trotz der offenen Fragen zeichnet sich für die Medizin mi den CTC-Clustern ein neues diagnostisches und therapeutisches Paradigma ab.
