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Systemische Skeletterkrankung

Wie die Osteoporose-Therapie heute aussieht

Für eine spezifische Osteoporose-Therapie sollten bevorzugt Arzneimittel eingesetzt werden, die die Frakturrate nachweislich senken. Mit Stand Frühjahr 2020 stehen mehrere Arzneistoffe zur Verfügung, die entweder überwiegend die Osteoklasten-Aktivität hemmen oder osteoanabol wirken. Zu den antiresorptiven Arzneistoffen mit Hemmung der Osteoklasten-Aktivität zählen die Bisphosphonate, Denosumab, Raloxifen und Estrogene. Sie bewirken eine Reduktion des Knochenremodellings und einen Anstieg der Knochendichte. Zu den osteoanabolen Arzneistoffen gehört neben Teriparatid auch der kürzlich in Europa zugelassene monoklonale Antikörper Romosozumab.

Bisphosphonate sind metabolisch stabile Analoga des Diphosphat-Ions, deren klinisch-pharmakologische Erforschung in den 1970er-Jahren begann. Alendronat, Ibandronat, Risedronat und Zoledronsäure gehören zur Klasse der stickstoffhaltigen (basischen) Bisphosphonate. Sie haben eine hohe Affinität zur anorganischen Komponente der Knochen (Hydroxylapatit), was insbesondere der Hydroxylgruppe am zentralen C-Atom geschuldet ist. Etwa 30 bis 50 Prozent der Wirkstoffmenge, die in den systemischen Kreislauf kommt, wird am Knochen gebunden. Der Rest wird unverändert renal eliminiert. Basisch substituierte Bisphosphonate, die oral oder intravenös appliziert werden, induzieren die Apoptose von Osteoklasten über die Hemmung des Enzyms Farnesylpyrophosphat-Synthase, ein Schlüsselenzym des Mevalonsäure-Stoffwechsels. Dadurch wird die Synthese von Proteinen, die für die Osteoklasten-Funktion wichtig sind, gehemmt.

Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf die Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zum mineralisierten Knochen (bone targeting). Nach Einlagerung im Knochen werden Bisphosphonate durch die Bildung von Salzsäure an der Unterseite der Osteoklasten (lokal) in Lösung gebracht und von den Osteoklasten aufgenommen. Die lange Wirkdauer der Zoledronsäure wird auf ihre starke Bindung an Hydroxylapatit zurückgeführt.

Die Bisphosponate sind zugelassen zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei erwachsenen Männern mit einem erhöhten Risiko für Frakturen sowie bei Patienten mit einer kürzlich erlittenen, niedrig-traumatischen Hüftfraktur. Ein weiteres Indikationsgebiet betrifft die Behandlung der Osteoporose im Zusammenhang mit einer systemischen Langzeit-Glucocorticoid-Therapie bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit einem erhöhten Frakturrisiko (zum Beispiel Zoledronsäure).

Bisphosphonate sind im Jahr 2018 mit 161 Millionen verordneten Tagesdosen (DDD) zulasten der Krankenkassen (GKV) die am häufigsten eingesetzten Arzneistoffe gegen Osteoporose; jedoch zeichnet sich seit mehreren Jahren ein Rückgang der Verordnungen ab (5). Leitsubstanz dieser Arzneistoffklasse ist Alendronat, auf das knapp 70 Prozent der Verordnungen entfallen. Risedronat, Ibandronat und Zoledronsäure werden deutlich seltener verordnet.

Für die oral applizierten Bisphosphonate werden in erster Linie gastrointestinale Nebenwirkungen beschrieben, selten eine Ösophagitis. Nebenwirkungen wie Magenbeschwerden sind für einen signifikanten Anteil der Therapieabbrüche innerhalb des ersten Jahres verantwortlich. Die intravenöse Applikation soll die Therapieadhärenz verbessern.

Der Nutzen einer Therapie mit Bisphosphonaten ist allgemein für drei bis fünf Jahre belegt. In den amerikanischen Leitlinien wird eine Therapiepause (»drug holiday«) nach drei Jahren intravenöser Therapie und fünf Jahren oraler Therapie diskutiert (6). Ein »drug holiday« ist eine Option für Patienten mit niedrigem bis moderatem Frakturrisiko, nicht jedoch bei hohem Frakturrisiko.

Grundsätzlich gilt, dass eine Therapie mit einem Bisphosphonat abhängig vom individuellen Frakturrisiko gemeinsam mit dem Patienten nach drei bis fünf Jahren evaluiert werden sollte. Eine generelle Begrenzung der Therapiedauer auf diese Zeit besteht jedoch nicht.

Der selektive Estrogenrezeptormodulator (SERM) Raloxifen hat nahezu keine Effekte auf das Brustgewebe und die Gebärmutter, aber positive (estrogenartige) Wirkungen auf den Knochen. Auf zellulärer Ebene werden vor allem Osteoklasten inhibiert. In der MORE-Studie wurde gezeigt, dass Raloxifen das Risiko für das erstmalige Auftreten einer Wirbelkörperfraktur im Vergleich zu einer Kontrollgruppe nahezu halbiert (7). Oberschenkelfrakturen werden jedoch nicht signifikant beeinflusst.

Wegen des nicht unbeträchtlichen Risikos für thromboembolische Ereignisse sollte Raloxifen mit Bedacht und keinesfalls bei mobilitätseingeschränkten und hochbetagten Patientinnen eingesetzt werden. Diese Monita spiegeln sich auch im Verordnungsverhalten wider: Im Jahr 2018 wurden nurmehr 1,5 Millionen definierter Tagesdosen zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnet, was im Vergleich zu den Bisphosphonaten und Denosumab sehr wenig ist und dem Arzneistoff ein Nischendasein bescheinigt (5).

Eine Estrogen-Therapie kann nachweislich Knochenschwund bei postmenopausalen Frauen verhindern und das Frakturrisiko für vertebrale und Hüftfrakturen bei Frauen mit niedrigem Risiko signifikant senken. Wegen des steigenden kardiovaskulären Risikos mit zunehmenden Alter ist diese Therapie jüngeren postmenopausalen Frauen vorbehalten, die ein hohes Frakturrisiko haben und zudem unter menopausalen Beschwerden, etwa Hitzewallungen, leiden.

Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an den RANKL bindet (Receptor Activator of Nuclear factor-Kappa B Ligand). RANKL ist ein Protein aus der Familie der Tumornekrosefaktoren (TNF), das wesentlich an der Regulation des Knochenabbaus beteiligt ist. Denosumab hindert RANKL daran, seinen Rezeptor RANK auf der Oberfläche von Osteoklasten und deren Vorläuferzellen zu aktivieren. Durch die Unterbrechung der RANKL/RANK-Interaktion werden Bildung, Funktion und Überleben der Osteoklasten inhibiert und dadurch die Knochenresorption im kortikalen und im trabekulären Knochen vermindert.

Denosumab ist zugelassen zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko. Weitere Indikationen betreffen die Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit einer Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko sowie Knochenschwund bei systemischer Glucocorticoid-Langzeittherapie bei Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko. Denosumab wird in einer Dosis von 60 mg alle sechs Monate subkutan injiziert. Mit 49 Millionen DDD im Jahr 2018 gleicht es die Verordnungsabnahmen bei den Bisphosphonaten weitgehend aus.

Eine 2017 veröffentlichte Studie ergab einen nachhaltigen Knochendichtezuwachs während einer Therapiedauer von zehn Jahren mit einem anhaltend reduzierten Frakturrisiko (8). Allerdings war dieser Effekt nach Therapieende rasch reversibel. Innerhalb von wenigen Monaten nach Absetzen des Antikörpers wurden multiple Wirbelkörperfrakturen beobachtet. Daher ist im Anschluss an eine Therapie mit Denosumab eine weitere antiresorptive Therapie indiziert.

Die amerikanische Leitlinie empfiehlt bei postmenopausalen Frauen eine Überprüfung des Frakturrisikos nach fünf bis zehn Jahren. Bei hohem Risiko soll die Therapie fortgesetzt werden. Auch in Deutschland wird eine Nutzen-Risiko-Abwägung nach fünf oder mehr Jahren empfohlen; es gibt aber keine generelle zeitliche Begrenzung der Therapie.

Das aus 84 Aminosäuren bestehende Parathormon (PTH) ist der Hauptregulator des Calcium- und Phosphatstoffwechsels in Knochen und Niere. Teriparatid (rhPTH(1-34)) ist das aktive Fragment (1-34) des endogenen humanen Parathormons. PTH stimuliert die Knochenneubildung durch direkte Wirkung auf die knochenbildenden Zellen (Osteoblasten). Indirekt steigert es die intestinale Calciumabsorption, die tubuläre Calcium-Reabsorption und die renale Phosphatausscheidung.

Das Parathormon-Analogon kam 2003 in Deutschland auf den Markt, wurde aber in den letzten Jahren immer weniger verordnet. Es ist zugelassen zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und Männern mit hohem Frakturrisiko. Bei postmenopausalen Frauen wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz vertebraler und extravertebraler Frakturen, aber nicht von Hüftfrakturen nachgewiesen. Darüber hinaus ist Teriparatid zugelassen zur Behandlung der mit einer systemischen Glucocorticoid-Langzeittherapie assoziierten Osteoporose bei Erwachsenen mit hohem Frakturrisiko.

Die empfohlene Dosis ist einmal täglich 20 µg als subkutane Injektion in Oberschenkel oder Abdomen. Wichtig ist, dass der Patient die richtige Injektionstechnik kennt. Die maximale Therapiedauer ist wegen eines potenziellen Osteosarkom-Risikos auf 24 Monate beschränkt und sollte nicht wiederholt werden. Da der osteoanabole Effekt von Teriparatid nach Therapieende rasch reversibel ist, sollte anschließend ein Bisphosphonat oder Denosumab eingesetzt werden.

Romosozumab wurde 2020 zugelassen zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit manifester Osteoporose und deutlich erhöhtem Frakturrisiko. Der humanisierte monoklonale IgG2-Antikörper bindet und hemmt spezifisch das Glykoprotein Sklerostin. Dieses wird hauptsächlich von reifen Osteozyten produziert und dient der Regulation des Knochenstoffwechsels (in der Grafik oben).

Die Hemmung von Sklerostin durch Romosozumab hat mehrere Effekte auf den Knochenstoffwechsel (in der Grafik unten). Sie führt einerseits dazu, dass ruhende Osteoblasten, sogenannte Saumzellen, aktiviert werden. Gleichzeitig wird die Knochenbildung in den Osteoblasten angeregt und Osteoblasten-Vorläuferzellen werden angelockt. Andererseits führen Veränderungen bei der Expression von Mediatoren der Osteoklasten dazu, dass die Aktivität dieser den Knochen abbauenden Zellen gebremst wird. Romosozumab stärkt also den Knochenaufbau und hemmt gleichzeitig den Abbau.

Die empfohlene Dosis beträgt 210 mg Romosozumab subkutan einmal monatlich. Pro Behandlungszeitpunkt werden zwei Injektionen unmittelbar nacheinander gegeben und zwar an verschiedenen Injektionsstellen in Bauch, Oberschenkel oder Oberarm. Nach zwölf Monaten wird der Antikörper abgesetzt, da seine Wirkung dann nachlässt. Anschließend erhält der Patient eine antiresorptive Therapie, also ein Bisphosphonat oder Denosumab, damit der aufgebaute Knochen nicht wieder verloren geht.

Romosozumab sollte nur angewendet werden, wenn Arzt und Patient den Nutzen höher einschätzen als das Risiko. Bei der Beurteilung sind sowohl das Frakturrisiko über das nächste Jahr als auch das kardiovaskuläre Risiko zu berücksichtigen. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) stufte Romosozumab kürzlich als Ausweichbehandlung bei postmenopausalen Frauen ohne kardio- oder zerebrovaskuläre Risiken ein. Der Wirkstoff sei nicht geeignet bei Patienten mit renaler Osteopathie oder TNF-α-vermittelten Erkrankungen sowie bei nierentransplantierten, dialysepflichtigen oder immunkompromittierten Patienten (9).

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen bescheinigte Romosozumab im Juni einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen für Frauen mit Osteoporose nach den Wechseljahren (10).

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