Was steckt in der Pipeline? |
 |  | Theo Dingermann |
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14.08.2022 08:00 Uhr |
Noch ist man auf der Suche nach nachweislich wirksamen Stoffen, die die typischen Pathologien des Alterns positiv beeinflussen können.
Ganz oben auf der Liste steht das »alte« Antidiabetikum Metformin. Seit Langem versucht man zu klären, ob es die pathologischen Begleitsymptome des Alterns positiv beeinflussen könnte. Theoretisch erscheint dies nicht unplausibel, denn dieser gut etablierte Wirkstoff ist alles andere als hochspezifisch. Nach wie vor ist der exakte Wirkmechanismus von Metformin, dessen Wirksamkeit bei der Behandlung des nicht insulinpflichtigen Diabetes unstrittig ist, nicht bekannt.
In Affinitätsstudien kann man zeigen, dass Metformin extrazellulär mit Rezeptoren für Zytokine, Insulin, IGF-1 und Adiponectin interagiert. Als Konsequenz der Bindung werden die Aktivitäten der Zytokin-, Insulin- und IGF-1-Rezeptoren geblockt, wohingegen Metformin den Adiponectin-Rezeptor zu stimulieren scheint. Es gibt gute Hinweise, dass eine Modulation dieser Signalwege Alterungsprozesse fördern kann.
Grafik 1: Die somatotrope Achse, ausgehend von einer Wachstumshormon-(GH-)Ausschüttung, und deren Einfluss auf die Zellalterung werden vom Fasten ebenso beeinflusst wie von verschiedenen Wirkstoffen, unter anderem Metformin. Modifiziert nach (6) / Foto: PZ/Stephan Spitzer
Intrazellulär hemmt Metformin durch den Transkriptionsfaktor NF-kB kontrollierte Entzündungswege und aktiviert die AMP-Kinase (AMPK), wodurch ATP-generierende Stoffwechselwege aktiviert und ATP-verbrauchende Wege gehemmt werden. Die Aktivierung der AMPK schaltet prominent von Gluconeogenese auf Glykolyse um, was man derzeit als Hauptwirkmechanismus von Metformin betrachtet. Dies führt zur Senkung der Glucose-, Fettsäure- und Triglycerid-Konzentration im Blut, was der Entstehung des metabolischen Syndroms entgegenwirkt. Zudem hemmt Metformin die Aktivität der Serin/Threonin-Kinase mTOR, die an der Modulation des Alterns beteiligt zu sein scheint und daher aktuell als Zielstruktur zur pharmakologischen Korrektur von Alterungsprozessen erforscht wird (Grafik 1).
Durch einige dieser Mechanismen könnte Metformin tatsächlich die Aktivitäten von Stoffwechsel- und Zellprozessen beeinflussen, die eng mit der Entwicklung altersbedingter Erkrankungen verbunden sind, darunter Entzündung, Autophagie und zelluläre Seneszenz.
