Warum der Curevac-Impfstoff floppte

Experten war allerdings in der Phase-I-Studie ein anderes Warnsignal aufgefallen: Während gesunde Probanden nach der Impfung mit der Biontech/Pfizer-Vakzine im Durchschnitt circa vierfach höhere Titer an neutralisierenden IgG-Antikörpern entwickelten als Patienten, die von Covid-19 genesen waren, entsprachen die Antikörpertiter von Probanden, die mit CVnCoV geimpft worden waren, nur denen von Genesenen. Somit scheint wohl eher die zweite Hypothese zur Ursache für die weniger gute Effizienz von CVnCoV zuzutreffen: eine zu geringe Dosierung von CVnCoV. »Meiner Meinung nach ist die Dosis der Übeltäter«, sagte auch Professor Dr. Peter Kremsner, der Leiter der HERALD-Studie, dem Fachjournal »Nature«.

Dabei ist die gewählte niedrige Dosis nicht etwa das Resultat von Sparsamkeitsüberlegungen. In Phase I-Studien hatte sich gezeigt, dass eine Dosis von 12 µg mRNA gerade noch von den Probanden toleriert wurde. Bei höheren Dosierungen zeigte der Impfstoff eine kaum noch akzeptable Reaktogenität, also entsprechend starke Impfreaktionen.

Wie kommt diese hohe Reaktogenität zustande? Virale RNA selbst ist ein hochpotentes Adjuvans. Der Grund sind die sogenannten Toll-like Rezeptoren (TLR), für deren Entdeckung Professor Dr. Jules Hoffmann und Professor Dr. Bruce Beutler im Jahr 2011 den Nobelpreis für Physiologie und Medizin erhielten. Diese Entdeckung führte zu einem Paradigmenwechsel in dem Verständnis der angeborenen Immunität. Erstmals konnte erklärt werden, wie das Immunsystem von Säugern typische Muster verschiedener Krankheitserreger zu erkennen vermag. Die Rezeptoren, die zum Beispiel bei dendritischen Zellen und Makrophagen entweder auf der Zelloberfläche oder fixiert in intrazellulären Membranen vorkommen, binden an funktionale Bestandteile von Viren, Pilzen und Bakterien und lösen eine Immunreaktion aus.

So sind zum Beispiel virale RNA-Moleküle spezifische Agonisten an den endosomalen TLR 3, 7 und 8. Infiziert ein DNA-Virus einen Organismus, aktiviert die genomische DNA TLR 9. Die aktivierten Rezeptoren veranlassen dann die Zellen, verschiedene Zytokine zu produzieren und so das angeborene Immunsystem zu aktivieren. Mittlerweile weiß man, dass neben viraler RNA auch endogene mRNA, die mit apoptotischen Zellen assoziiert sind, sowie in vitro transkribierte mRNA an TLR binden und diese Rezeptoren aktivieren können. Hingegen sind RNA, die neben den klassischen Nukleobasen Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Uracil (U) auch modifizierte Basen oder Nukleoside enthalten, deutlich schwächere Liganden an TLR als unmodifizierte RNA.

Im Kontext der mRNA-Impfstoffe sind diese Erkenntnisse von höchster Relevanz. Denn injiziert man eine mRNA, die für ein Antigen kodiert, in einen Muskel, riskiert man eine fulminante Reaktion des angeborenen Immunsystems. Während die Induktion einer Immunantwort Grundvoraussetzung  für einen Impfstoff ist, führt eine unkontrollierte Immunaktivierung zu allergischen Reaktionen bis hin zum anaphylaktischem Schock.

Da mRNA also zusätzlich zu ihrer spezifischen Kodierungsfunktion für Antigene auch Adjuvanzien sind, kann die Impfstoffdosis einer zu applizierenden mRNA nicht beliebig gesteigert werden. Denn ab einer gewissen Schwellendosis wird die Reaktogenität des Impfstoffs zum limitierenden Faktor.