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Akute myeloische Leukämie

Wann Decitabin wirkt – und wann nicht

Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) bekommen in der Regel eine intensive Chemotherapie. Ältere und schwächere Patienten erhalten oft Decitabin und Azacitidin, doch nicht alle sprechen darauf an. Forscher der Uniklinik Frankfurt haben ein Molekül entdeckt, das anzeigen kann, wann Decitabin wirksam ist.
Brigitte M. Gensthaler
14.08.2019
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Wenn Patienten mit neu diagnostizierter AML alt oder in schlechtem Allgemeinzustand sind, gibt es mehrere palliative Alternativen zur intensiven Polychemotherapie. So ermöglichen die demethylierenden Substanzen Azacitidin und Decitabin eine schonendere Therapie. Die Wirkstoffe werden häufig als gleichwertig betrachtet.

Ihre Wirkform ist jeweils das Triphosphat. Decitabin-Triphosphat (DAC-TP) wird nur in die DNA eingebaut, während Azacitidin (AZA-TP) vorwiegend in RNA eingebaut wird. Letztlich werden DNA-Methyltransferasen blockiert, was die Leukämiezelle in die Apoptose treibt. Bisher kann man vor Therapiebeginn nicht abzuschätzen, welche Patienten profitieren werden und welche nicht. »Der Wirkmechanismus ist noch nicht komplett verstanden und prädiktive Biomarker für die Wirksamkeit fehlen«, konstatieren die Wissenschaftler um Professor Dr. Thomas Oellerich von der Goethe-Universität. Die Studie wurde kürzlich in der Fachzeitschrift »Nature Communications« veröffentlicht .

Dies könnte sich jetzt ändern. Die Wissenschaftler fanden, dass der bioaktive Metabolit DAC-TP, aber nicht AZA-TP als Aktivator und Substrat der Triphosphohydrolase SAMHD1 fungiert und von diesem Enzym inaktiviert wird. Das verhindert eine therapeutische Aktivität. Retrospektive Analysen zeigten, dass die SAMHD1-Expression in Leukämie-Zellen invers korrelierte mit dem klinischen Ansprechen der Patienten auf DAC, aber nicht auf AZA. In vitro wurden AML-Zellen resistent gegen Decitabin, wenn die SAMHD1-Bildung hochreguliert wurde.

Die Wissenschaftler folgern daraus, dass SAMHD1 ein Biomarker für den stratifizierten Einsatz der Azanukleoside und zugleich ein mögliches Zielmolekül für die Behandlung der DAC-resistenten AML sein könnte. Darüber hinaus könnte die Enzymmenge in den AML-Zellen als Marker vorhersagen, wie empfindlich diese für Decitabin sind. »Es besteht die berechtigte Hoffnung, dass Patienten in absehbarer Zeit von diesen neuen Forschungsergebnissen profitieren werden«, wird Oellerich in einer Pressemeldung der Uniklinik zitiert.

 

DOI: 10.1038/s41467-019-11413-4

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