Chronopharmakologie

-

Wachsende Zweifel an spektakulärer Studie

Chronopharmakologie ist ein attraktives Konzept, dem Beobachtungen zugrunde liegen, wonach bestimmte Tageszeiten für therapeutische Interventionen gegenüber anderen vorteilhaft sein könnten. In diesem Bereich forscht etwa eine Gruppe um Dr. Zhe Huang von der Central South University in Changsha, China. Sie hatte Ende des Jahres 2025 eine Arbeit im Fachjournal »Cancer« publiziert, wonach eine Tumortherapie besser vormittags als nachmittags durchgeführt werden sollte.

Im Februar 2026 folgte eine weitere Veröffentlichung der Forschenden im Fachjournal »Nature Medicine«. Die Ergebnisse der LungTIME-C01-Studie bestätigen die These, wonach eine Tumortherapie am Vormittag gegenüber der Nachmittagsgabe überlegen sei. Diese Studie sorgt jetzt allerdings für so erhebliche Unruhe in der onkologischen Gemeinschaft, dass »Nature Medicine« am 19. Februar eine formelle Untersuchung einleitete – ein seltener und schwerwiegender Vorgang. In einer Notiz zur aktuellen Publikation macht die »Nature«-Redaktion darauf aufmerksam, dass »Bedenken hinsichtlich Unstimmigkeiten zwischen dem Registrierungsdatensatz dieser Studie auf clinicaltrials.gov und der veröffentlichten Fassung des Studienprotokolls sowie hinsichtlich einiger Ergebnisse dieser Studie geäußert wurden«.

Die Forschenden hatten in der randomisierten Phase-III-Studie 210 Patienten mit therapienaivem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IIIC bis IV im Verhältnis 1:1 einer Früh- oder Spätgruppe zugeteilt. Die ersten vier Zyklen einer Chemo-Immuntherapie mit den Checkpoint-Inhibitoren Sintilimab (aktuell noch nicht in Europa zugelassen) oder Pembrolizumab plus einer Platin-basierten Chemotherapie wurden entweder vor oder nach 15.00 Uhr verabreicht.

Die berichteten Ergebnisse waren spektakulär. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 11,3 Monate bei einer frühen Applikation gegenüber 5,7 Monaten bei einer Applikation nach 15.00 Uhr. Ähnlich verhielt es sich mit dem medianen Gesamtüberleben, das mit 28,0 Monaten gegenüber 16,8 Monaten ermittelt wurde. Bei Hazard Ratios von etwa 0,40 bis 0,42 waren diese Resultate hoch signifikant (p < 0,001).

Zusätzlich präsentierten die Forschenden immunologische Korrelate. So stiegen in der Frühgruppe zirkulierende CD8⁺-T-Zellen an, während das Verhältnis von aktivierten zu erschöpften CD8⁺-T-Zellen günstiger ausfiel.

Die biologische Grundlage des Konzepts sehen die Forschenden in der zirkadianen Regulation des Immunsystems. Tatsächlich existieren mehr als 20 retrospektive Studien sowie eine Metaanalyse von 13 solcher Arbeiten, die einen Vorteil früher Infusionszeitpunkte bei verschiedenen Tumorentitäten nahelegen. Angesichts der langen Halbwertszeit monoklonaler Antikörper (PD-1-Inhibitoren verbleiben wochenlang im Körper) blieb die klinische Plausibilität eines so ausgeprägten Timing-Effekts für viele Experten allerdings schwer nachvollziehbar.

Kurz nach Publikation der Arbeit meldeten sich bereits kritische Stimmen zu Wort, die in einem Beitrag von Angus Chen auf der Plattform »STAT+« zusammengefasst sind. Von auffälligen Änderungen in der Registrierungshistorie auf clinicaltrials.gov wurde berichtet. Danach wurde am 19. März 2024 die Studie von einem randomisierten Prüfplan auf ein Fall-Kontroll-Design umgestellt, um weniger als zwei Wochen später wieder zurückgeändert zu werden. Solche fundamentalen Designwechsel sind im klinischen Studienbetrieb höchst ungewöhnlich. Der Onkologe Professor Dr. Sumanta Pal vom Department of Medical Oncology & Therapeutics Research, City of Hope, Duarte, USA, kommentierte, er könne sich keinen legitimen Grund vorstellen, warum ein Wechsel zwischen diesen beiden grundlegend verschiedenen Studiendesigns vorgenommen worden sein sollte.

Der Epidemiologe Professor Dr. Anil Makam von der University of California in San Francisco wies auf einen weiteren bemerkenswerten Befund hin. Danach gab es in beiden Studienarmen keinerlei therapiebedingte Behandlungsabbrüche, was bei 210 Patienten unter einer Kombination aus Immun- und Chemotherapie eher ungewöhnlich ist. In vergleichbaren Studien liegen die Abbruchraten infolge unerwünschter Wirkungen typischerweise bei 13 bis 20 Prozent.

Darüber hinaus fiel Beobachtern die Form der Kaplan-Meier-Kurve für das progressionsfreie Überleben auf. Da Bildgebungskontrollen in der Studie protokollgemäß alle zwei Behandlungszyklen, also nach jeweils etwa 42 Tagen, erfolgten, wäre eine stufenförmige Kurve zu erwarten gewesen, wie sie für prospektive Studien mit geplanten Staging-Untersuchungen typisch ist. Stattdessen zeigte die publizierte Kurve einen ungewöhnlich glatten Verlauf, der eher retrospektiven Auswertungen mit kontinuierlichen, unregelmäßigen Progressionsereignissen entspricht.

Schließlich wurden jetzt auch beim Europäischen Lungenkrebskongress 2026 in Kopenhagen die Ergebnisse der internationalen ETOP-Roche i-TIMES-Studie präsentiert. Diese retrospektive Analyse gematchter Patientendaten aus mehreren internationalen randomisierten Studien ergab keinerlei relevanten Einfluss des Infusionszeitpunkts auf das Überleben. Das mediane Gesamtüberleben betrug 17,3 Monate in der Frühgruppe gegenüber 16,0 Monaten in der Spätgruppe. Die Nicht-Unterlegenheit später Verabreichung wurde damit formal bestätigt.

Es bleibt abzuwarten, was die Detailuntersuchungen der Arbeit von Huang und Kollegen durch die »Nature«-Redaktion ergeben. Bereits jetzt wird allerdings deutlich, dass dieser Fall exemplarisch die Risiken illustriert, die entstehen, wenn einzelne Studien unabhängig von Studiendesign und Effektgröße vorschnell als praxisverändernd eingestuft werden. Das ist wohl an einzelnen Klinik-Standorten geschehen, wo die Therapieregime auf den Vormittag vorverlegt wurden.