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Neurodegenerative Erkrankungen

Viren als Treiber der Ausbreitung fehlgefalteter Proteine

Proteinfehlfaltungen sind bei einigen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson an der Pathologie beteiligt. Virusinfektionen scheinen die Ausbreitung der fehlgefalteten Moleküle im Gehirn zu erleichtern, zeigt eine aktuelle Studie.
Theo Dingermann
19.10.2021  18:00 Uhr

Fehlgefaltete Proteine und deren Aggregate werden immer wieder mit der Pathologie neurodegenerativer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Neben den Prionen-Erkrankungen sind dies auch Morbus Alzheimer und Parkinson. Wie derartige Fehlkonformationen initiiert werden, war lange unklar. Man weiß aber, dass die Proteinablagerung in der Regel lokal beginnt und sich dann auf andere Gehirnregionen ausbreitet. Jetzt zeigt eine Forschergruppe um Dr. Shu Liu vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen in Bonn (DZNE), dass hierbei virale Ligand-Rezeptor-Interaktionen eine Rolle spielen.

Den Wissenschaftlern zufolge können proteopathische Keimstrukturen, also Protein-Aggregate, die die eigene fehlgefaltete Konformation in anderen Zellen auf lösliche Proteine gleicher Art übertragen können, durch unterschiedliche Mechanismen mobilisiert werden. Zum einen können sie in den extrazellulären Raum freigesetzt werden. Sie werden aber auch in Verbindung mit Kommunikationsvesikeln, sogenannten extrazellulären Vesikeln, sezerniert. Und schließlich ist ein Austausch durch einen direkten Zell-zu-Zell-Kontakt möglich.

Die Effizienz dieser unterschiedlich Ausbreitungsmechanismen ist unklar. Sind Zellen oder extrazelluläre Vesikel an der Ausbreitung der Keimstrukturen beteiligt, können Rezeptor-Ligand-Interaktionen für den Eintritt der Keimstrukturen in die Zellen eine Rolle spielen.

Hyopthese verifiziert

In ihrer Arbeit, die jetzt in »Nature Communications« publiziert wurde, gingen die Wissenschaftler der Hypothese nach, dass an den Rezeptor-Ligand-Interaktionen Viren beteiligt sein könnten. Dazu verwendeten sie verschiedene zelluläre Modellsysteme, mit denen die Übertragung von Prionen oder pathogenen τ-Aggregaten studiert werden. An diesen testeten sie den Effekt von Glykoproteinen, die von zwei Viren stammen. Es gelang den Forschenden tatsächlich, ihre Hypothese zu verifizieren. Denn das Glykoprotein des Vesikulären Stomatitis-Virus (VSV) und das SARS-CoV-2 Spike-Protein erhöhten die Aggregatinduktion durch Zellkontakt oder mit Liganden ausgestatteten extrazellulären Vesikeln deutlich.

Die Wissenschaftler schlussfolgern, dass die Effizienz der Übertragung von Keimstrukturen aus extrazellulären Vesikeln mit dem Vorhandensein spezifischer Liganden auf der Oberfläche der Partikel, die eine Wirtsrezeptor-Interaktion und/oder Fusion der Partikel mit der Zelle ermöglichen, korreliert. Das ist in hohem Maße plausibel. Denn Viren nutzen ihre Glykoproteine auf der Partikeloberfläche, um einen Membrankontakt und die Fusion des viralen Partikels mit der zu infizierenden Zelle zu ermöglichen. Der Kontakt mit den Rezeptoren führt zu Konformationsänderungen in den viralen Glykoproteinen, wodurch sich die beiden Membranen einander annähern und die Fusion der Lipidstrukturen erzwungen wird. Diese Eigenschaften der viralen Glykoproteine werden in der Forschung routinemäßig genutzt, um gentechnisch veränderte virale Vektoren zu pseudotypisieren.

Das Glykoprotein VSV-G des vesikulären Stomatitisvirus interagiert mit dem LDL-Rezeptor. Wurde VSV-G in den in der Studie eingesetzten zellulären Modellen exprimiert, konnten die Wissenschaftler zeigen, dass dieses Glykoprotein die Verbreitung verschiedener Proteinaggregate erleichtert. So wurde in gemeinsamen Kulturen von VSV-G-exprimierenden Spenderzellen mit Empfängerzellen die Induktion von Proteinaggregaten in den Empfängerzellen massiv erhöht. Darüber hinaus förderte die Expression von VSV-G auch die Sekretion von VSV-G-dekorierten extrazellulären Vesikeln und damit die Aggregat-induzierende Kapazität in Empfängerzellen. Wechselwirkungen zwischen dem SARS-CoV-2-Spike-Protein und seinem Rezeptor ACE2 trugen in ähnlicher Weise zur Ausbreitung von zytosolischen Prionen und τ-Aggregaten bei.

Da virale Glykoproteine während einer akuten oder chronischen Infektion stark exprimiert werden, deutet sich hier eine Gefahr an, dass im Rahmen der Infektion auch die Ausbreitung von Proteinfehlfaltungen erleichtert werden könnte. Schon seit Längerem wird eine Beteiligung von Infektionen an der Pathologie von neurodegenerativen Erkrankungen diskutiert. So können virale Genprodukte entweder direkt neurotoxisch wirken, eine Entzündungsreaktion im Gehirn verursachen oder etwa den Abbau von schädlichen Proteinen behindern, schreiben die Forscher.

Ihre Ergebnisse zeigten, dass die Förderung der Ausbreitung von fehlgefalteten Proteinen und deren Aggregation ein weiterer Weg sein könnte, wie Virusinfektionen an der Pathologie von neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt sein könnten. Weitere Studien seien nötig, um diese Zusammenhänge weiter aufzuklären.

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