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Influenza

Universelles Grippemittel im Tierversuch erfolgreich

Wissenschaftler haben einen niedermolekularen und damit oral verabreichbaren Wirkstoff gegen Influenza A entwickelt. Im Tierversuch half er gegen ein breites Spektrum von Grippesvirus-Subtypen. Die Entwicklung ist ein Paradebeispiel für moderne Wirkstoffforschung.
Daniela Hüttemann
12.03.2019
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Influenzaviren sind bekanntlich überaus wandlungsfähige Typen – das macht es so schwierig, eine über Jahre wirksame Schutzimpfung oder auch ein universell wirksames Grippemittel für Erkrankte zu entwickeln. Forscher des Pharmakonzerns Janssen und dem kalifornischen Scripps Forschungsinstitut haben nun einen vielversprechenden Kandidaten im Tierversuch erfolgreich getestet. Dank eines neuen Wirkmechanismus soll er gegen  humane pandemische und saisonale Influenza-A-Virenstämme der Gruppe 1, den häufigsten Grippeerregern, wirken.

Basis für die Entwicklung ist die Erkenntnis, dass es Antikörper gibt, die an hochkonservierte Strukturen der Grippeviren angreifen und dadurch als breit neutralisierend gelten. Einige solcher Antikörper finden sich derzeit in der klinischen Entwicklung als Mittel zur passiven Immunisierung. Die Herstellung wäre jedoch aufwendig, der Preis vermutlich hoch und die Applikation müsste intravenös oder über Spritzen oder Pens erfolgen. Praktischer in der Produktion und Anwendung wäre ein niedermolekulares, oral verfügbares Molekül, wie es die Forscher um Maria J. P. van Dongen von Janssen jetzt im Fachmagazin »Science« beschrieben haben.

Grundlage ihrer Entwicklung ist der bereits gut beschriebene breit neutralisierende »Super-Antikörper« CR6261. Er richtet sich gegen ein hochkonserviertes Epitop des Hämagglutinins, einem Oberflächenprotein der Virushülle, das alle Influenza-A-Viren brauchen, um mit der menschlichen Wirtszelle zu fusionieren. Im Gegensatz zur sehr variablen Kopfregion des Hämagglutinins ist dieses Epitop im Stamm mehr oder weniger unveränderlich. 

Die Forscher um van Dongen reduzierten zunächst den CR6261-Antikörper auf die Epitop-bindende Region. Anschließend suchten sie in Molekülbibliotheken mit mehr als einer halben Million Substanzen nach niedermolekularen Kandidaten, die diesem verkleinerten Protein mit dem Namen HB80.4 ähnelten. Fündig wurden sie bei einem Benzylpiperazin mit dem Kürzel JNJ7918. Diese Substanz konnte an das gewünschte Epitop am Hämagglutinin-Stamm binden und in In-vitro-Versuchen eine Influenza-Infektion neutralisieren. Anschließend optimierten die Forscher die chemischen Eigenschaften hinsichtlich Bindung, metabolischer Stabilität und oraler Bioverfügbarkeit. Dabei kam die Substanz JNJ4796 heraus.

Die Wissenschaftler konnten nun zeigen, dass der optimierte Wirkstoffkandidat, oral einen Tag vor der Infektion und über sieben Tage verabreicht, Mäuse vor einer tödlichen Dosis Influenza-A-Viren vom Subtyp H1N1 schützen konnte. Alle Versuchstiere überlebten die Infektion mit Virusmengen, die um den Faktor 25 höher lagen als eine normalerweise bereits tödliche Dosis.

Sie zeigten auch, dass JNJ4796 in ausdifferenzierten menschlichen Bronchialepithelzellen H1N1-Viren effektiv neutralisieren konnte, sogar wenn die Substanz 96 Stunden nach der Infektion gegeben wurde. Dabei fungiert die Substanz als Fusionsinhibitor, hindert also das Virus, mit der Wirtszelle zu verschmelzen. Das unterscheidet den Wirkstoffkandidaten von den bislang verfügbaren Neuraminidase-Hemmer, die verhindern sollen, das neu gebildete Viren aus den Wirtszellen freigesetzt werden. Die Mittel gelten als mäßig wirksam, da sie – früh gegeben – die Erkrankung im Schnitt um ein bis anderthalb Tage verkürzen können. Ein Fusionsinhibitor schützt dagegen die Zellen vor einer Infektion.

Ob und wie gut JNJ4796 auch beim Menschen wirkt, muss nun in klinischen Studien überprüft werden, was einige Jahre dauern wird. Der Wirkstoff würde auch nur bei Influenza-A-Viren der Gruppe 1, zu der beispielsweise das Pandemievirus H1N1 von 2009 oder das Vogelgrippe-Virus H5N1 gehören, helfen, nicht aber bei Influenza-A-Viren der Gruppe 2 oder Influenza-B-Viren. Letztere haben kein Hämagglutinin. Sie dominierten während der letzten Grippesaison das Infektionsgeschehen.

In einer Pressemitteilung des Scripps-Instituts heißt es, dass die Strukturanalysen gezeigt hätten, wie genau JNJ4796 an den HA-Stamm bindet. Daraus könne man ableiten, welche Änderungen dabei helfen könnten, Moleküle auch gegen die andere Influenza-A-Gruppe wirksam zu machen. Sie hoffen, dass ihre Arbeit dabei hilft, andere universelle antivirale Medikamente zu entwickeln. Auch andere Viren sind auf Hämagglutinin angewiesen, zum Beispiel Masern-, Mumps- und Parainfluenza-Viren.

»Das Molekül ist ein Proof-of-Principle, dass Antikörper-gesteuerte Wirkstoffforschung funktionieren kann«, kommentiert Zweitautor Dr. Rameshwar U. Kadam vom Scripps-Institut. »Wir können diesen Ansatz nun bei vielen anderen Viren anwenden.«

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