Präzisionsonkologie

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Tumor-Genomsequenzierung kann Leben retten

In der Präzisionsonkologie werden die Tumoren von Patienten genau genomisch analysiert, um charakteristische genetische Veränderungen zu entdecken, gegen die man gezielt therapeutisch vorgehen kann. Zwei Studien, eine aus Japan und eine aus den Niederlanden, analysieren Real World Daten zum Einsatz und zum Potenzial dieser genetischen Tumordatenerhebung.

So wertete ein Team um Dr. Yuki Saito vom National Cancer Center Research Institute in Tokyo Daten von 54.185 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren aus, die im nationalen Register C-CAT (Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics) erfasst worden waren und im Rahmen ihrer regulären Versorgung ein umfassendes genomisches Profiling (CGP) mit einem 324-Gene-Panel erhalten hatten.

Das Register integriert genomische, klinische und therapiebezogene Daten über 81 verschiedene Tumorentitäten und gehört damit zu den größten populationsbasierten Onkologie-Datensätzen weltweit. Die Ergebnisse ihrer Arbeit publizierten die Forschenden im Fachjournal »Nature Medicine«.

Bei 72,7 Prozent aller in dem Register erfassten Tumoren wurde mindestens eine potenziell therapierelevante genomische Veränderung identifiziert. Dennoch erhielten lediglich nur etwa 8 Prozent der Betroffenen eine darauf abgestimmte, biomarkerbasierte Therapie.

Die Forschenden zeigen darüber hinaus, dass die klinische Evidenzklassifikation der CGP-Befunde einen eigenständigen prognostischen Wert besitzt. So wiesen Patienten mit Veränderungen der höchsten Evidenzklasse (Level A, das heißt , dass es für die Mutation von der japanischen Behörde PMDA oder der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zugelassene Therapien gibt) ein signifikant besseres Gesamtüberleben auf als jene mit niedrigklassigen oder evidenzlosen Befunden.

Dieser Überlebensvorteil war unabhängig von der Anzahl vorangegangener Therapiezyklen und über zahlreiche Tumorentitäten hinweg reproduzierbar. Besonders ausgeprägt war der Überlebensvorteil beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und bei Gallenwegskarzinomen.

Gleichzeitig identifizieren die Forschenden Tumorerkrankungen, bei denen ein CGP besonders vielversprechend ist beziehungsweise kaum einen Zusatznutzen bringt. Während mehr als 20 Prozent der Patienten mit Schilddrüsen- und Lungentumoren eine CGP-geleitete experimentelle Therapie erhielten, lag dieser Anteil bei Pankreas- und Lebertumoren bei unter 2 Prozent.

Ein besonderes Augenmerk legt die Arbeit auf tumoragnostische Biomarker. Für die Tumormutationslast (TMB) konnte gezeigt werden, dass ein Schwellenwert von mindestens 20 Mutationen pro Megabase mit einem besseren Ansprechen auf Pembrolizumab und einem günstigeren Überleben assoziiert ist, und zwar über verschiedene Krebsarten hinweg. Dieser Befund stützt den Einsatz der quantitativen TMB-Messung als komplementären Marker zur Testung der Mikrosatelliteninstabilität (MSI).

Das begleitende Editorial von Dr. Irene Paassen und Professor Dr. Mark A. Rubin von der Universität Bern wertet die Studie als Meilenstein und zugleich als Mahnung. Der Befund, dass nur ein Bruchteil der Patienten mit genomisch nachweisbaren Veränderungen tatsächlich von einer darauf abgestimmten Therapie profitiert, unterstreiche, dass die Erhebung genomischer Daten lediglich der Startpunkt und nicht das Ziel der Präzisionsonkologie sein kann.

Die Autoren schlagen vier komplementäre Strategien vor, um die Situation zu verbessern:

1. den Aufbau multimodaler Datensätze, die Genomik mit Transkriptomik, Epigenomik, Proteomik und Bildgebung verknüpfen;
2. die breitere Nutzung patientenabgeleiteter Organoide und Organoid-on-a-Chip-Systeme als präklinische Avatare für individualisierten Arzneimitteltest;
3. phänotypische Hochdurchsatz-Verfahren wie die Pharmakoskopie, die Therapieansprechen auf Einzelzellebene direkt im Tumorgewebe sichtbar machen, unabhängig von genomischen Targets;
4. die Erweiterung populationsbasierter Biobanken um nicht-westliche Kohorten, um Vorhersagemodelle von ethnischen Biases zu befreien.

Künstliche Intelligenz soll dabei helfen, die vielen unterschiedlichen Datenschichten zusammenzuführen und daraus konkrete Behandlungsempfehlungen für Patientinnen und Patienten abzuleiten.

In der zweiten Originalarbeit beschreiben Jeffrey van Putten und Kollegen vom Netherlands Cancer Institute und der Hartwig Medical Foundation in Amsterdam, welchen klinischen Nutzen der Tumor-Gesamtgenom-Sequenzierung (WGS) im Routinebetrieb eines onkologischen Zentrums hat.

In dieser Studie wurden Sequenzdaten von 888 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren in den Jahren 2021 und 2022 analysiert. Bei 73 Prozent der Patienten mit bekanntem Primärtumor ließ sich mindestens ein potenziell therapierelevanter Biomarker identifizieren, darunter Marker für erstattungsfähige Therapien bei 27 Prozent und für experimentelle Behandlungen bei 63 Prozent.

Innerhalb eines Jahres erhielten 40 Prozent der Patienten eine biomarkerbasierte Erstattungstherapie und 19 Prozent eine biomarkergestützte experimentelle Therapie. Patienten, die eine biomarkerbasierte Behandlung erhielten, zeigten ein um 31 Prozent längeres medianes Gesamtüberleben (plus 96 Tage). Besonders stark war dieser Überlebensvorteil bei therapienaiven Patienten ausgeprägt, während für vorbehandelte Patienten kein signifikanter Überlebensvorteil mehr nachweisbar war. Dieser Befund spricht dafür, die Tumorsequenziertung frühzeitig vorzunehmen.

Besonders hoch warder Nutzen der Tumorsequenzierung in der Subgruppe der Personen mit Karzinomen unbekannter Primärlokalisation (CUP). Hier konnte bei 63 Prozent der 123 CUP-Patienten durch WGS eine definitive Diagnose gestellt oder wesentlich präzisiert werden. Von diesen Patienten profitierten 67 Prozent klinisch von dem WGS-Einsatz.

Darüber hinaus wurden bei 6,5 Prozent aller Patienten klinisch relevante pathogene Keimbahnvarianten (PGV) identifiziert. Für etwa die Hälfte dieser Diagnosen resultierte dies in einem Mehrwert, der über die reine Therapiesteuerung hinausgeht, beispielsweise dahingehend, dass durch die Diagnose eine genetische Beratung und/oder ein Familienscreening initiiert wurden.

Alle drei Publikationen zeigen: CGP und WGS besitzen einen nachweisbaren, populationsweiten klinischen Nutzen, der jedoch von systemischen Faktoren, darunter Verfügbarkeit, Erstattung, Tumorentität, Therapiezeitpunkt und biologischem Kontext, maßgeblich limitiert wird. Es gibt immer mehr Evidenz, dass eine frühzeitige, routinemäßige genomische Diagnostik in die onkologische Versorgung sinnvoll ist. Die Frage ist nicht mehr ob, sondern wie und für wen sie den größten Benefit erzielt.

Für die onkologische Praxis eröffnet sich damit eine klar definierte Forschungsagenda. Es gilt, die diagnostische Breite des Genomprofilings mit funktionellen, phänotypischen und multimodalen Daten zu kombinieren und die gewonnenen Erkenntnisse durch lernende Versorgungssysteme in echten Zeitgewinn für die Patienten zu übersetzen.