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Krebsforschung

T-Zell-Attacke auf Tumoren entschlüsselt

Forscher in der Schweiz haben eine wichtige molekulare Interaktion zwischen Krebs- und Immunzellen entschlüsselt. Sie ist entscheidend dafür, dass T-Zellen in einen Tumor einwandern können. Das könnte sich für eine Prognose nutzen lassen, welche Patienten von einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren besonders profitieren würden.
Theo Dingermann
12.06.2019
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Zytotoxische T-Zellen (CD8+-Zellen), eine von zwei Killerzell-Arten, gehören zu den schärfsten Waffen unseres Immunsystems. Sie erkennen und zerstören Zellen, die entweder durch Pathogene infiziert oder maligne entartet. Um hier erfolgreich sein zu können, müssen die zytotoxischen T-Zellen aber ihr Ziel zunächst einmal erreichen. Das ist keine triviale Voraussetzung.

Wie wichtig es ist, dass Tumore möglichst umfänglich von CD8+-Zellen durchsetzt sind, zeigen die Erfahrungen. Patienten, deren Tumore von diesen Killer-T-Zellen infiltriert sind, zeigen ein deutlich besseres Überleben als Patienten, mit einer schlechten Durchsetzung ihrer Tumore mit CD8+-Zellen. Auch gut bekannt ist, dass die löslichen Protein-Botenstoffe, die als Chemokine bezeichnet werden, das Milieu um einen Tumor herum ganz relevant beeinflussen. Abhängig von dem jeweiligen Milieu gelingt es CD8+-Zellen, den Tumor zu durchdringen und diesen in einen »heißen« Zustand zu versetzen. Das bedeutet, dass die T-Killerzellen das Tumorgewebe in einen Entzündungszustand versetzen, der ganz entscheidend zum Abtöten der Zellen beiträgt. Bisher war nicht bekannt, wie der Chemokin-Cocktail aussehen muss, um das Immunsystem bei der Bekämpfung des Tumors effektiv zur Wirkung kommen zu lassen.

Autoren um Institutsdirektor Dr. George Coukos vom Ludwig Institute for Cancer Research der Universität Lausannen konnten nun zeigen, dass zwei wichtige Chemokine, CCL5 und CXCL9, an der Infiltration solider Tumoren durch T-Zellen beteiligt sind. Tatsächlich müssen beide Chemokine gleichzeitig vorhanden sein, um den Tumor erfolgreich attackieren zu können. CCL5 wird von den Krebszellen exprimiert, während CXCL9 von Makrophagen und dendritische Zellen, also sogenannten myeloiden Immunzellen, produziert wird. Wenn Krebszellen die Produktion von CCL5 senken, sinkt auch die CXCL9-Expression. Dies führt dann zu einer fortschreitenden Abreicherung von CD8+-Zellen in Tumoren.

Dieser Verlust der CCL5-Expression in Krebszellen hat relevante Konsequenzen. Denn dadurch werden epigenetische Reaktionen induziert, die die Expression wichtiger Zielgene unterdrücken. Man spricht hier von einem epigenetischen Silencing – eine gefährliche Reaktion, die den Tumor in die Lage versetzt, sich vor dem Immunsystem zu verstecken.

Krebszellen haben also einen guten Grund, die CCL5-Synthese zu unterdrücken. Sie wehren sich so vor der tödlichen Attacke durch CD8+-Killerzellen. CCL5 muss also als das Schlüsselchemokin wahrgenommen werden, das bestimmt, ob sich in einem Tumor durch T-Zellen eine Entzündung ausbilden kann. 

Als wichtiges Teilergebnis der Studie drängen sich die beiden Chemokine CCL5 und CXCL9 auch als nützliche Biomarker für eine Immuntherapie auf. Insbesondere könnten sie dabei helfen, Patienten zu identifizieren, deren Tumore von aktivierten T-Zellen infiltriert werden und die daher von einer Immuntherapie beispielsweise mit Anti-PD1-Antikörpern mehr profitieren könnten. Zudem bietet sich als Hypothese an, ob nicht durch Wirkstoffe, die eine epigenetische Signatur zu modifizieren vermögen, eine Therapie mit PD1-Antikörpern optimiert werden könnte.

DOI: 10.1016/j.ccell.2019.05.004

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