Synthese nach dem Lego-Prinzip

Professor Dr. Carolyn R. Bertozzi (USA), Professor Dr. Morten Meldal (Dänemark) und Professor Dr. K. Barry Sharpless (USA) – das sind die Preisträger des Chemie-Nobelpreises 2022. Für Sharpless (81) ist es nach 2001 bereits der zweite Nobelpreis für Chemie. Er ist zweifelsfrei der konzeptionelle Vor­denker der Click-Chemie, mit der ­chemische Bausteine vergleichsweise einfach miteinander verbunden werden können. Meldal (68) hat die Click-­Chemie mit der Kupfer-katalysierten 1,3-dipolaren Cycloadditionsreaktion zeitgleich mit Sharpless entscheidend vorangetrieben und ihr so einem enormen Schub verliehen. Bertozzi (56)

wiederum hat die Click-Chemie für biologische Anwendungen optimiert und wendete sie in Form der bioortho­gonalen Chemie an lebenden Organismen an.

Die prämierten Methoden ­gehören heute zum etablierten Instrumenta­rium der biomedizinisch-pharmazeu­tischen Forschung, nicht zuletzt um gezielt Wirkstoffbiblio­theken zu erschließen und zelluläre Prozesse zu studieren.

Das Prinzip der Click-Chemie kann mit einer Gürtelschnalle oder mit Lego-Steinen verglichen werden: Ein Teil passt genau zum anderen. Kommt es zum »Klick«, ist die Gürtelschnalle geschlossen oder die Lego-Steine sind miteinander verknüpft. Im Fall der Click-Reaktion werden bevorzugt Bindungen von Kohlenstoff­atomen mit Heteroatomen, also Nicht-Kohlenstoffatomen gebildet.

Das grundlegende Konzept der Click-Chemie hatte Sharpless mit seiner Arbeitsgruppe 2001 in der Zeitschrift »Angewandte Chemie« veröffentlicht. Im Einführungsteil dieser Veröffentlichung würdigt er die Verdienste und Leistungskraft der organischen Synthese-Chemie, insbesondere was die aufwendigen Totalsynthesen komplexer Naturstoffmoleküle betrifft. Gleichzeitig stellt Sharpless visionär fest, dass mit den chemischen Reaktionen, die für die Synthese komplexer Moleküle ein­gesetzt werden, auch erhebliche

Limitationen verbunden sind. So ist ins­besondere die Herstellung großer Substanzbibliotheken, die in der pharmazeutischen Industrie für die Entwicklung von Arzneistoffen (small mole­cules) unverzichtbar sind, über diesen Weg schlichtweg nicht möglich.

Belastbaren Einschätzungen zufolge liegt die Zahl akzeptabler Wirkstoffkandidaten bei 1062 bis 1063 Einzel­molekülen, was einer enormen strukturellen Vielfalt entspricht. Vor diesem Hintergrund postulierte Sharpless, dass es wenig sinnvoll sei, in schwer ­zugänglichen strukturellen Umfeldern – wie sie bis zum Jahr 2000 über­wiegend genutzt wurden – nach der gewünschten pharmazeutischen Funktion zu suchen. Stattdessen schlug er einfache Synthesemethoden (Click-Chemie) vor, für die eine wichtige Regel gilt: Jegliche Suche nach neuen Wirkstoffen muss auf Moleküle beschränkt bleiben, die leicht herzustellen sind. Dabei bezog sich Sharpless auf die Herstellung von Primärmetaboliten in der Natur. Während Sekundärmetaboliten ein ausgedehntes Netz aus Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen aufweisen, auf dem das Haupt­augenmerk der synthetisch arbeitenden Chemiker zur damaligen Zeit lag, sind es unter Heteroatomverknüpfung ablaufende Kondensationen, die zum Aufbau von Poly­nukleotiden, Polypeptiden und Polysacchariden verwendet werden.