Steckbrief Leflunomid

Leflunomid ist ein antirheumatisches Basistherapeutikum, ein sogenanntes disease-modifying antirheumatic drug (DMARD), das bei Erwachsenen mit aktiver rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis zum Einsatz kommt.

Laut Fachinformation ist vorgesehen, Leflunomid initial über drei Tage mit 100 mg täglich aufzudosieren. Danach ist bei rheumatoider Arthritis eine Erhaltungsdosis von – je nach Krankheitsaktivität – 10 bis 20 mg Leflunomid einmal täglich empfohlen. Bei Psoriasis-Arthritis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 20 mg einmal täglich. In der Praxis wird die Therapie jedoch meist direkt mit der Erhaltungsdosis eingeleitet, um das Risiko für Nebenwirkungen zu reduzieren. Mit einem Wirkeintritt ist dann etwa nach vier bis sechs Wochen zu rechnen. Leflunomid kann mit der Nahrung eingenommen werden, die Resorption ist im nüchternen und nicht nüchternen Zustand vergleichbar.

Leflunomid wirkt immunsuppressiv, antiproliferativ und antiphlogistisch. Das Prodrug wird durch Öffnung des Isoxazol-Rings zum aktiven Metaboliten Teriflunomid. Dieser unterbindet die De-Novo-Pyrimidinsynthese durch reversible Hemmung der Dihydroorotat-Dehydrogenase. Aktivierte T-Lymphozyten, die bei der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis und der Psoriasis-Arthritis eine Rolle spielen, sind stärker als andere Zellen von der Hemmung der Pyrimidinsynthese betroffen. Denn um zu proliferieren, müssen sie ihre Pyrimidin-Nucleotidspiegel etwa achtfach erhöhen. Dieser Bedarf kann allein über den Salvage-Pathway nicht gedeckt werden.

Zu den am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Leflunomid gehören Kopfschmerzen, Schwindel, Appetit- und Kraftlosigkeit, verstärkter Haarausfall und Sehnenscheidenentzündungen. Ebenso häufig sind etwa leichte allergische Reaktionen, erhöhte Leberenzymwerte, eine Kreatinkinase-Erhöhung sowie Parästhesie, trockene Haut oder Hautausschlag und Erkrankungen der Mundschleimhaut. Im Bereich des Gastrointestinaltrakts kommt es häufig zu Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Auch leichte Blutdruckerhöhungen treten häufig auf, weshalb der Blutdruck vor und während der Therapie regelmäßig kontrolliert werden soll. Zudem kann Leflunomid aufgrund der immunsuppressiven Wirkung die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen.

Sehr selten können schwerwiegende Nebenwirkungen wie Leberversagen oder akute Lebernekrose sowie Agranulozytose auftreten. Das hepato- und hämatotoxische Risiko erfordert eine sorgfältige Überwachung der Leberwerte und des Blutbildes vor und während der Behandlung. Ebenfalls kann es unter Leflunomid sehr selten zu schwerwiegenden Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom oder Erythema multiforme kommen. Da die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten von Leflunomid ein bis vier Wochen beträgt, können schwere Nebenwirkungen selbst nach Beendigung der Behandlung noch auftreten.

Patienten mit schwerem Immundefekt oder schweren Infektionen sollten Leflunomid nicht einnehmen. Auch bei eingeschränkter Leberfunktion oder mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz sowie bei schwerer Hypoproteinämie ist der Arzneistoff kontraindiziert. Gleiches gilt bei eingeschränkter Knochenmarkfunktion oder ausgeprägter Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie, die eine andere Ursache als die rheumatoide Arthritis oder die Psoriasis-Arthritis haben. Schwere Hautreaktionen in der Anamnese gelten ebenfalls als Gegenanzeige.

Bei kurz zurückliegender oder gleichzeitiger Gabe hepato- oder hämatotoxischer Arzneimittel, zum Beispiel andere DMARD wie Methotrexat, sowie bei Einnahme solcher Arzneimittel nach einer Leflunomid-Therapie ohne Auswaschmaßnahmen können verstärkt Nebenwirkungen auftreten. Die gleichzeitige Anwendung ist daher nicht empfohlen und nach einem Wechsel ist in der Anfangszeit eine engere Überwachung der Leberenzyme und der Blutwerte erforderlich.

Bei Kombination von Leflunomid und Warfarin wurden Fälle von verlängerter Prothrombin-Zeit berichtet. Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung von Cumarin-Antikoagulanzien eine engmaschige Überwachung des INR-Werts ratsam. Es gibt zudem Hinweise darauf, dass der aktive Metabolit von Leflunomid ein Inhibitor von CYP2C8 und ein schwacher Induktor von CYP1A2 sein könnte.

Die Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen wird während einer Leflunomid-Therapie nicht empfohlen. Alkohol sollte während der Behandlung gemieden werden.

Nein, eine Schwangerschaft muss vor der Therapie mit Leflunomid ausgeschlossen werden, da der Arzneistoff im Tierversuch teratogen wirkt. Auch für stillende Frauen ist der Arzneistoff kontraindiziert, da Leflunomid beziehungsweise seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen eine Schwangerschaft während und bis zu zwei Jahre nach der Behandlung mit Leflunomid zuverlässig verhüten. Zur schnelleren Elimination des Wirkstoffs können Auswaschmaßnahmen mit Colestyramin oder Aktivkohle erwogen werden. Besteht während der Einnahme Grund zur Annahme für eine Schwangerschaft, sollen Betroffene umgehend ihren Arzt benachrichtigen.

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Leflunomid in die Samenflüssigkeit übergeht. Daher sollte bei Partnerinnen von Männern, die mit Leflunomid behandelt werden, ein zuverlässiger Empfängnisschutz sichergestellt sein. Einen Kinderwunsch sollten Männer mit ihrem Arzt besprechen. Zur Minimierung möglicher Risiken können sie Leflunomid gegebenenfalls absetzen und ein Auswaschverfahren durchlaufen.

Leflunomid ist seit dem Jahr 1999 als Arava® in Deutschland als Basistherapeutikum für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen. 2010 folgte in der EU die Zulassung von Generika. Der aktive Metabolit Teriflunomid ist übrigens seit 2013 auch zur Behandlung von Erwachsenen mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) zugelassen und seit 2021 auch für Kinder ab zehn Jahren.