Unterschätztes Organ

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So wichtig ist der Thymus für gesundes Altern

Der Thymus ist ein zentrales Immunorgan, das für die Reifung von T-Zellen entscheidend ist. Ab der Pubertät wird das Thymusgewebe mehr und mehr durch funktionsloses Fettgewebe ersetzt, eine Entwicklung, die als Involution bezeichnet wird. Lange wurde angenommen, dass er im Erwachsenenalter keine Rolle mehr spielt. Das ist aber nicht der Fall, wie jetzt zwei Publikationen zeigen.

Die Hauptaussage: Die Thymusgesundheit kann mittels Bildgebung über den Grad der Verfettung des Organs ermittelt werden. Diese ist interindividuell stark unterschiedlich und eignet sich, um Krankheiten, Überleben und Ansprechen auf Immuntherapien bei Krebserkrankungen vorherzusagen.

»Unsere Analysen zeigen erstmals, dass die Thymusgesundheit ein unabhängiger Vorhersagewert für Überleben und Krankheitsrisiken ist. Besonders bemerkenswert ist, dass wir diese Informationen aus routinemäßigen computertomographischen Aufnahmen gewinnen konnten«, sagt Dr. Simon Bernatz von der Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin an der Goethe-Universität Frankfurt, Erstautor beider Publikationen, in einer Mitteilung der Universität. 

Doch was ist ein gesunder Thymus? Um dies zu definieren, entwickelte das internationale Team um Bernatz  ein Deep-Learning-Analyseverfahren, um Computertomografie(CT)-Aufnahmen zu bewerten und so einen kontinuierlichen »Thymus-Gesundheits-Score« zu berechnen. Dieser dient als Surrogatmarker für die Thymusaktivität und damit für die Fähigkeit, ein möglichst breitesT-Zell-Repertoire zu bilden.

In der ersten Arbeit zeigen die Forschenden um Bernatz anhand von Daten von mehr als 27.000 Erwachsenen aus der National Lung Screening Trial (NLST) und der Framingham Heart Study (FHS), dass Personen mit hoher thymischer Gesundheit eine deutlich reduzierte Gesamtmortalität sowie ein geringeres Risiko für Lungenkarzinome und kardiovaskuläre Ereignisse aufwiesen. Die Effekte blieben auch nach der Adjustierung für Alter, Geschlecht, Rauchen und Komorbiditäten bestehen. Besonders bemerkenswert ist die Größenordnung dieser Assoziationen. So halbierte sich nahezu in der NLST-Kohorte das Sterberisiko bei hoher gegenüber niedriger thymischer Gesundheit.

Die Forschenden untersuchten auch, wie diese Befunde mechanistisch zu erklären sind. So korrelierte die thymische Gesundheit negativ mit systemischer Inflammation, gemessen beispielweise durch die IL-6- oder CXCL-Chemokine-Konzentrationen, und mit anderen ungünstigen metabolischen Parametern. Demgegenüber sind protektive Faktoren wie  hohe Werte von High-Density Lipoprotein (HDL) positiv mit der thymischen Gesundheit assoziiert. Lebensstilfaktoren, insbesondere Rauchen und Adipositas, zeigen konsistente negative Effekte.

Damit wird der Thymus in einen pathophysiologischen Kontext gestellt, der Immunalterung, chronische Entzündung (Inflammaging) und metabolische Dysregulation miteinander verknüpft. 

Die zweite Arbeit überträgt dieses Konzept in die Onkologie und zeigt erstmals eine direkte klinische Relevanz der thymischen Gesundheit für die Immuntherapie. Mit ihrer Arbeit wollten die Forschenden eine relevante Lücke vor allem im Hinblick auf den erfolgreichen Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren schließen. Denn die bisherigen eingesetzten Marker, um den Erfolg einer Tumortherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitorenabzuschätzen wie PD-L1-Expression oder Tumormutationslast vorherzusagen, erfassen primär Eigenschaften des Tumors und nicht die Leistungsfähigkeit des adaptiven Immunsystems.

In einer Real-World-Kohorte von 3476 Patienten unter Checkpoint-Inhibition war eine hohe thymische Gesundheit konsistent mit verlängertem progressionsfreiem und Gesamtüberleben assoziiert.Bemerkenswert ist, dass dieser Zusammenhang unabhängig von den etablierten Biomarkern bestand und in seiner Effektstärke vergleichbar war. Selbst in Subgruppen mit ungünstigen klassischen Parametern, wie eine niedrige PD-L1-Expression, profitierten Patienten mit guterThymusgesundheit deutlich von Checkpoint-Inhibitoren. Damit könnte dieThymusaktivität ein weiterer und zwar tumorunabhängiger Prädiktor der Therapieantwort werden.

Die Forschenden validierten ihre Ergebnisse in der TRACERx-Kohorte (TRAcking Cancer Evolution through therapy (Rx)). Dabei handelt es sich um eine prospektive Kohortenstudie, in der unter anderem die intratumorale Heterogenität im Zusammenhang mit dem klinischen Verlauf untersucht und Treibermutationen sowie evolutionäre Prozesse bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Frühstadium bestimmt werden.

Diese Überprüfung untermauert den Zusammenhang zwischen der Thymusgesundheit und dem Erfolg einer Immuntherapie. So wiesen Patienten mit hoher thymischer Gesundheit eine größere T-Zell-Rezeptor-Diversität, eine gesteigerte T-Zell-Infiltration im Tumor sowie erhöhte Spiegel von sogenannten »T-cell receptor excision circles (sjTREC)« auf. Unter sjTREC versteht man kleine DNA-Abschnitte, die in T-Zellen während ihres Durchgangs durch den Thymus entstehen, wenn diese ihre TCR-Gene neu ordnen. Alle diese Parameter reflektieren eine aktive thymische Neogenese und eine robuste adaptive Immunantwort.

In einem begleitenden Kommentar ordnet Professor Dr. Graham Anderson vom College of Medicine and Health der University of Birmingham, Großbritannien, die Ergebnisse in einen breiteren Kontext ein und stellt die bisherige Lehrmeinung infrage, wonach der Thymus im Erwachsenenalter funktionell weitgehend irrelevant sei. Vielmehr zeigen die jetzt publizierten Daten, dass thymische Aktivität auch im späteren Leben interindividuell stark variiert und eng mit Krankheitsrisiken, Mortalität und Therapieerfolg korreliert.

Dabei wird deutlich, dass der Thymus nicht nur ein Relikt der frühen Immunentwicklung ist, sondern ein dynamischer Regulator immunologischer Fitness über die gesamte Lebensspanne hinweg.

Konzeptionell markiert diese Arbeit einen Paradigmenwechsel. So wird die Effektivität von Immuntherapien nicht allein durch die Eigenschaften des Tumors bestimmt, sondern in entscheidendem Maße durch die funktionelle Reserve eines bestimmten Teils des Immunsystems. Dies eröffnet neue Perspektiven für die Präzisionsonkologie, etwa durch die Integration von Immun-Biomarkern in klinische Entscheidungsprozesse oder durch therapeutische Strategien zur Verjüngung des Thymus.

Gleichzeitig bestehen Limitationen. Denn die CT-basierte Quantifizierung basiert auf morphologischen Merkmalen und erlaubt keine direkte Auflösung der funktionellen Mikroarchitekturen des Thymus. Zudem sind prospektive Studien erforderlich, um die prädiktive Wertigkeit des Biomarkers abschließend zu klären. Auch bleibt offen, inwieweit thymische Gesundheit kausal zur verbesserten Prognose beiträgt oder primär ein Marker allgemeiner physiologischer Resilienz ist.

Dennoch liefet die Studie überzeugende Evidenz dafür, dass systemische Immunparameter eine Erweiterung der bisherigen Biomarkerlandschaft darstellen. Die Methode ließe sich einfach in bestehende Bildgebungsroutinen integrieren und könnte die Patientenselektion und Therapieplanung in der Onkologie nachhaltig verändern.