Schmerz ohne Entzündung – was steckt dahinter?

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der der Körper die Innenhaut der Gelenke (Synovialmembran) angreift. Betroffene Gelenke wie Handgelenk, Fingergelenke oder Schulter sind meist beidseits warm, geschwollen, schmerzhaft und steif (vor allem am Morgen). Zur Behandlung von Patienten mit der chronisch-entzündlichen Erkrankung stehen verschiedene Wirkstoffklassen zur Verfügung, die auf verschiedenen Wegen die Entzündung dämpfen.

Allerdings haben diese Medikamente bei etwa einem Fünftel der Betroffenen keinen nennenswert schmerzlindernden Effekt, obwohl die Gelenke sichtbar geschwollen – und somit allem Anschein nach entzündet – sind. Den Grund dafür nennt Professor Dr. Dana Orange in einer Mitteilung der Rockefeller University in New York: »In einigen Fällen sind die Gelenke gar nicht entzündet.« Fachausdrücke für diese Subgruppe der RA lauteten »fibroide RA«, »niedrig entzündliche RA« oder auch »pauciimmune RA«, so Orange und Kollegen in einer aktuellen Publikation im Fachjournal »Science Translational Medicine«.

Bei den Betroffenen fühlten sich die Gelenke »dick und weich« an, schildert Orange. Dies rühre von einem übermäßigen Gewebewachstum her, nicht von einer Entzündung. Dennoch hätten die Patienten so starke Schmerzen wie jene, deren Gelenke extrem stark entzündet seien. In Gewebeproben von 139 RA-Patienten, denen zur Wiederherstellung der Gelenkfunktion Gewebe aus erkrankten Gelenken operativ entfernt worden war (Arthroplastik), fahndeten die Forschenden nach den Ursachen für dieses Phänomen.

Mithilfe eines KI-basierten Ansatzes, den sie selbst entwickelt und validiert hatten, suchten sie unter den rund 15.000 Genen, die in den Gewebeproben exprimiert wurden, nach solchen, durch die sich die 39 Patienten mit fibroider RA vom Rest der Studienkohorte unterschieden. Dies waren insgesamt 815 Gene – »eine Herausforderung, denn wir haben eine große Zahl an Genen, aber nur wenige Betroffene«, verdeutlicht Professor Dr. Fei Wang von der Cornell University in New York, zusammen mit Orange Seniorautor der Publikation.

Mithilfe von Einzelzell-Sequenzierung fanden die Forschenden heraus, dass von den verschiedenen Zellen des Synovialgewebes ganz bestimmte diese 815 Gene besonders stark exprimierten: CD55⁺-Fibroblasten. Diese Zellen exprimierten außerdem das Gen NTN4, das für ein Protein namens Netrin-4 codiert. Beides zusammen führt laut den Erkenntnissen der Forschenden dazu, dass verstärkt sensorische Nervenzellen in das Gewebe einsprießen, die Rezeptoren des Calcitonin-Gene-Related Peptide (CGRP) tragen.

Das Stichwort CGRP lässt bei Pharmazeuten ein Glöckchen mit der Aufschrift »Migräne« sturmläuten. Das Neuropeptid spielt in der Pathophysiologie der Migräne eine entscheidende Rolle und ist – selbst beziehungsweise sein Rezeptor – auch der Angriffspunkt der therapeutischen Antikörper Erenumab (Aimovig®), Fremanezumab (Ajovy®) und Galcanezumab (Emgality®). Ob die Hemmung der CGRP-Wirkung bei Patienten mit fibroider RA ein wirksamer Ansatz zur Schmerzlinderung sein könnte, wurde in dieser Studie jedoch nicht untersucht.

Die detaillierte Untersuchung des Synovialgewebes von Patienten mit fibroider RA zeigte, dass sehr viele Blutgefäße dort hineingewachsen waren. Diese Gefäße waren von CGRP⁺-Nervenzellen umgeben. Dies sei wahrscheinlich der Grund für die Schwellung der Gelenke, die bislang fälschlicherweise auf eine Entzündung zurückgeführt worden sei, so die Forschenden. Es wird sich zeigen, ob sich aus diesen Erkenntnissen neue Therapien zur Schmerzlinderung für Patienten mit fibroider RA ableiten lassen.