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Wirkstoffforschung

Reißwolf für eine krebsfördernde Kinase

Ein Zuviel an Aurora-A-Kinase steht häufig am Beginn einer Krebserkrankung. Bislang ist es nicht gelungen, spezifische Hemmstoffe für dieses Protein zu entwickeln. Jetzt haben Forscher aus Frankfurt und Würzburg stattdessen ein Molekül konstruiert, das die Kinase zum Schredder bringt.
Daniela Hüttemann
29.09.2020  12:22 Uhr

Aurora heißt die römische Göttin der Morgenröte. Weniger poetisch ist dagegen die Wirkung der Aurora-A-Kinase – »ein Protein, das viel Schaden anrichtet«, wie es in einer Pressemitteilung der Goethe-Universität Frankfurt am Main und der Julius-Maximilians-Universität Würzburg heißt. Denn es gebe den Anstoß für die Entwicklung von Leukämien und vielen Tumoren im Kindesalter wie Neuroblastomen. Und auch bei bestehenden Tumoren ist sie übermäßig aktiv.

»Die Aurora-A-Kinase kommt zum Beispiel in Brustkrebstumoren in viel größerer Konzentration vor als in gesundem Gewebe und sie spielt wohl auch beim Prostatakrebs eine Rolle«, erklärt Pharmazieprofessor Dr. Stefan Knapp vom Institut für Pharmazeutische Chemie der Goethe-Universität. Eine Blockade der Aurora-A-Kinase-Aktivität sei nicht erfolgversprechend. Bislang habe es noch keiner der vielen klinisch getesteten Hemmstoff-Kandidaten in die klinische Zulassung geschafft. Die Forscher um Knapp sowie Dr. Elmar Wolf, Forschungsgruppenleiter am Biozentrum der Uni Würzburg, haben daher einen anderen Ansatz entwickelt. Sie wollen die Aurora-A-Kinase nicht hemmen, sondern schreddern. Einen entsprechenden Wirkstoffkandidaten, der wie eine Art Müllabfuhr fungiert, stellen sie heute im Fachmagazin »Nature Chemical Biology« vor.

Er gehört zur Wirkstoffklasse der PROTAC. Dabei steht das Akronym für Proteolysis Targeting Chimeras. Dahinter verbirgt sich eine Art chemische Müllabfuhr, bestehend aus zwei Molekülen, die über einen Linker miteinander verbunden sind: Die eine Hälfte bindet an das Target, in diesem Fall die Aurora-A-Kinase, die andere an eine E3-Ubiquitin-Ligase, die zum Proteasom gehört, dem molekularen Schredder der Zelle. Der PROTAC bringt also quasi die Kinase in räumliche Nähe zum Müllschredder, woraufhin der Abbau startet.

Als vielversprechender PROTAC entpuppte sich in In-vitro-Versuchen die Kopplung des Aurora-Kinasehemmers Alisertib mit dem altbekannten Thalidomid, das an die E3-Ligase bindet. Alisertib als Monosubstanz wurde als oral verfügbarer selektiver Aurora-A-Kinase-Hemmer von Takeda entwickelt, aber aufgrund enttäuschender Ergebnisse in klinischen Studien nicht zur Marktreife gebracht.

In Kombination mit Thalidomid sorge das chimäre Molekül jedoch schnell, stabil und hoch spezifisch für die Proteolyse der Aurora-Kinase-A durch das Proteasom, schreiben die Forscher. Dabei werde das schädliche Protein komplett abgebaut. Krebszellen, die im Labor kultiviert wurden, starben daraufhin ab, berichtet Wolf.

»Mit unserer PROTAC-Variante inhibieren wir die Aurora-A-Kinase über einen anderen, sehr effektiven Wirkmechanismus, der neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen könnte«, erklärt Knapp. »Im nächsten Schritt werden wir die Wirksamkeit und Verträglichkeit im Tierversuch testen.«

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