Lithium gegen Demenz

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Randomisierte Studie zeigt keinen Vorteil

Das Spurenelement Lithium wird therapeutisch bei psychiatrischen Erkrankungen wie bipolarer Störung, Psychosen und Depression sowie bei Clusterkopfschmerz eingesetzt. Darüber hinaus soll es neuroprotektiv wirken, und zwar vornehmlich über eine Hemmung der Kinase GSK-3α/β sowie eine gesteigerte Freisetzung und Aktivität des Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF).

Mitte letzten Jahres erregten Studienergebnisse Aufsehen, wonach Lithium im Tierversuch mit Mäusen nicht nur das Fortschreiten einer Alzheimer-Pathologie aufhalten, sondern teilweise sogar umkehren konnte. Der Clou bei dieser Studie war, dass Lithium in Form seines Orotats eingesetzt wurde, das deutlich besser bioverfügbar ist als das Carbonat. Derzeit gibt es in Deutschland allerdings kein zugelassenes Fertigarzneimittel mit Lithiumorotat – die zugelassenen Präparate enthalten allesamt Lithiumcarbonat – und ob die Herstellung von Rezepturarzneimitteln mit Lithiumorotat zulässig ist, ist eine knifflige Frage.

Insofern ist es ein wenig bedauerlich, dass in einer klinischen Pilotstudie namens LATTICE (Lithium as a Treatment to Prevent Impairment of Cognition in Elders) kein Lithiumorotat, sondern Lithiumcarbonat eingesetzt wurde. Wie die soeben im Fachjournal »JAMA Neurology« veröffentlichten Ergebnisse zeigen, hatte die Intervention keinen signifikanten Schutzeffekt vor Alzheimer. Ob dies mit Lithiumorotat anders ausgesehen hätte, kann nur spekuliert werden.

LATTICE war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an einem einzigen Zentrum, nämlich der University of Pittsburgh School of Medicine. Zwischen 2018 und 2024 wurden 80 Patienten ab 60 Jahren mit leichten kognitiven Einbußen (MCI) rekrutiert, von denen 41 mit Lithium und 39 mit Placebo behandelt wurden. Lithiumcarbonat wurde täglich als Kapsel verabreicht und bis zur maximalen Verträglichkeit aufdosiert, die im Durchschnitt bei 195 mg täglich erreicht war. Dies resultierte in einem Blutspiegel von durchschnittlich 0,17 mmol/l.

Zum Vergleich: Zur Prophylaxe der bipolaren Störung werden Serumspiegel von 0,5 bis 1,2 mmol/l angestrebt. Bei der Intervention im Rahmen der LATTICE-Studie handelte es sich also um eine Niedrigdosis-Therapie.

Der Krankheitsverlauf der Teilnehmenden wurde über zwei Jahre anhand von sechs Werten verfolgt: verbales Gedächtnis (beurteilt anhand des Tests CVLT-II delayed recall), visuell-räumliches Gedächtnis (beurteilt anhand des Tests BVMT-R™), Alzheimer-typische kognitive Veränderungen (beurteilt anhand des Tests PACC), die Volumina von Hippocampus und corticaler grauer Substanz sowie BDNF. In keinem dieser Endpunkte konnte ein signifikanter Vorteil durch die Lithiumgabe demonstriert werden.

Tendenziell besser schnitten die Probanden in der Lithiumgruppe allerdings bei der Messung des verbalen Gedächtnisses ab: Bei ihnen betrug der Rückgang auf dem verwendeten Score 0,73 Punkte pro Jahr, während es bei den Probanden der Placebogruppe 1,42 Punkte pro Jahr waren.

In der Diskussion führt das Autorenteam um Professor Dr. Ariel G. Gildengers verschiedene mögliche Gründe dafür an, warum im Ergebnis keine Wirksamkeit für Lithium in der gewählten Form gezeigt werden konnte:

• Zum Zeitpunkt der Rekturierung gab es noch keinen Bluttest auf Alzheimer-Biomarker. Die Probanden wurden daher anhand des klinischen Merkmals MCI rekrutiert – und wiesen mehrheitlich keine Aβ-Pathologie auf. Möglicherweise wäre der Effekt bei Aβ ⁺ Patienten größer ausgefallen.
• Der Zeitraum von zwei Jahren könnte zu kurz sein, um anhand der Skalen BVMT-R™ und PACC Unterschiede zu detektieren.
• Da der Untersuchungszeitraum teilweise in die Covid-19-Pandemie fiel, waren die Betreuung der Patienten und die persönliche Beurteilung nur eingeschränkt möglich.

Ein weiteres wichtiges Ergebnis mit Blick auf mögliche künftige Studien ist, dass Lithiumcarbonat in Dosen von mehr als 300 mg täglich von älteren Menschen nur sehr schlecht vertragen wird. Wahrscheinlich wäre es auch deshalb schlauer, stattdessen einmal Lithiumorotat in einer klinischen Studie bei Alzheimer beziehungsweise MCI zu testen.