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Pretomanid zur Kombitherapie gegen resistente Tuberkulose

Pretomanid ist zugelassen in Kombination mit den Wirkstoffen Bedaquilin, Linezolid und Moxifloxacin (BPaLM) zur Behandlung von Erwachsenen mit pulmonaler Tuberkulose (TB) durch Mycobacterium tuberculosis mit Resistenz gegen Rifampicin, mit oder ohne Resistenz gegen Isoniazid. Zudem darf die Dreierkombi Bedaquilin, Pretomanid und Linezolid (BPaL) bei Erwachsenen mit pulmonaler TB durch M. tuberculosis mit Resistenz gegen Rifampicin und ein Fluorchinolon, mit oder ohne Resistenz gegen Isoniazid, zum Einsatz kommen. In diesem Fall ist Moxifloxacin nicht indiziert.

Die Zulassung ermögliche nun den leitliniengerechten Einsatz des BPaL/M-Regimes innerhalb des Labels, schreibt das Deutsche Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose. Dies sei eine große Erleichterung für die klinische Praxis, da die aufwendige Begründung eines Off-Label-Gebrauchs zur ambulanten Weiterführung der Therapie nach stationärer Entlassung nicht mehr notwendig sei.

Die Medikation sollte unter direkter Beobachtung der Einnahme (Directly Observed Therapy, DOT) oder entsprechend den örtlichen Gepflogenheiten verabreicht werden.

Die Therapie dauert 26 Wochen und kann auf 39 Wochen verlängert werden. Die empfohlene Dosierung beträgt 200 mg (eine Tablette) Pretomanid einmal täglich zu einer Mahlzeit. Es gibt keine Dosierungsangaben für ältere Personen oder Menschen mit Leber- oder Niereninsuffizienz. Jede versäumte Dosis der Kombitherapie mit Bedaquilin, Pretomanid oder Moxifloxacin sollte am Ende der Therapie nachgeholt werden. Linezolid-Dosen, die aufgrund von Linezolid-Nebenwirkungen ausgelassen wurden, werden nicht nachgeholt.

Pretomanid ist ein Reserveantibiotikum. Vermutlich hemmt es unter aeroben Bedingungen die Synthese von Zellwandlipiden und unter anaeroben Bedingungen die Bildung reaktiver Stickstoffspezies. Das Molekül muss in der Bakterienzelle durch eine mykobakterielle Nitroreduktase reduktiv aktiviert werden, damit es wirksam wird.

Dies ist eine Achillesferse des Wirkstoffs. Die intrazelluläre Aktivierung von Pretomanid ist abhängig von Enzymen, die durch fünf Gene codiert werden. Mutationen in einem dieser Gene wurden in vitro mit einer ausgeprägten Resistenz gegenüber Pretomanid in Verbindung gebracht. Allerdings gibt es mindestens einen weiteren Resistenzmechanismus.

Pretomanid zeigt keine Kreuzresistenz mit anderen Antituberkulose-Mitteln außer Delamanid.

In der Fachinformation sind mehrere Studien mit einer Pretomanid-Kombitherapie bei Patienten mit extensiv oder multiresistenter (XDR oder MDR) Lungen-TB aufgeführt. In der offenen Nix-TB-Studie (DOI: 10.1056/NEJMoa1901814) erhielten 109 Patienten das Behandlungsregime BPaL über sechs oder neun Monate und wurden 24 Monate lang nachbeobachtet. Die Anfangsdosis von Linezolid betrug 600 mg zweimal täglich oder 1200 mg einmal täglich. Primärer Endpunkt war ein bakteriologisches oder klinisches Therapieversagen. Dies erlebten 8 Prozent der Gesamtgruppe, während 92 Prozent ansprachen.

In der ZeNix-Studie (DOI: 10.1056/NEJMoa2119430) mit 181 Patienten, die BPaL bekamen, hatten nach 26 Wochen 10,7 Prozent der Gesamtgruppe ein Therapieversagen und nahezu 90 Prozent ein Therapieansprechen.

In der unverblindeten, kontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie TB-PRACTECAL (DOI: 10.1056/NEJMoa2117166) wurden Patienten mit Rifampicin-resistenter TB eingeschlossen. Dabei wurde ein BPaLM-Behandlungsarm mit der Standardbehandlung gemäß WHO verglichen, die allerdings im Lauf der Studienjahre wechselte. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war ein ungünstiger Status (Kombination aus Tod, Therapieversagen, Behandlungsabbruch, Nichterreichbarkeit für die Nachbeobachtung oder Wiederauftreten von TB) 72 Wochen nach der Randomisierung. In der modifizierten Intent-to-treat-Population wiesen 56 von 137 Patienten unter Standardbehandlung (40,9 Prozent) und 16 von 138 Patienten in der BPaLM-Gruppe (11,7 Prozent) einen ungünstigen Status auf.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter einer BPaL-Behandlung waren Übelkeit, Erbrechen und erhöhte Transaminasen. Dies sind mögliche Nebenwirkungen von allen drei Arzneistoffen. Es traten auch periphere Neuropathie und Anämie auf, die bekannte Nebenwirkungen von Linezolid sind. Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Viererkombi BPaLM waren erhöhte Transaminasen und Verlängerung des QTc-Intervalls.

Pretomanid kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Manche Patienten berichteten über Schwindelgefühl oder Sehstörungen.

Da die Anti-TB-Kombitherapie hepatotoxisch wirken kann, sind die Leberfunktionswerte regelmäßig zu überwachen. Die Patienten sollten Alkohol und hepatotoxische Arzneimittel meiden.

Ein anderer Warnhinweis betrifft die Verlängerung des QTc-Intervalls. Vor Beginn und während der Kombitherapie sollte mindestens einmal monatlich ein EKG aufgezeichnet werden. Die Kalium-, Calcium- und Magnesiumwerte im Serum sollten zu Beginn der Behandlung erfasst und gegebenenfalls korrigiert werden.

Es kann eine Dosisanpassung oder Unterbrechung der Gabe von Linezolid erforderlich sein, um die bekannten Toxizitäten des Antibiotikums zu behandeln. Dazu zählen Myelosuppression, periphere Neuropathie, Optikusneuropathie sowie Laktatazidose.

Auf pharmakokinetischer Ebene sind zahlreiche Wechselwirkungen möglich, da Pretomanid zum Teil durch CYP3A4 metabolisiert wird, ein Induktor von CYP2C8 ist und in vitro das Transportprotein OAT3 hemmt. Um eine verminderte therapeutische Wirkung von Pretomanid infolge einer verringerten systemischen Exposition zu vermeiden, sollte die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A4-Induktoren vermieden werden.

Schwangere Frauen sollen nur dann Pretomanid erhalten, wenn der Nutzen für die Patientin das mögliche Risiko für das ungeborene Kind überwiegt. In der Stillzeit ist zu entscheiden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Pretomanid unterbrochen wird.