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Hämophilie A

Positive Langzeitdaten für Gentherapie

Für die erste Gentherapie bei Hämophilie A hat Hersteller Biomarin jetzt positive Langzeitdaten veröffentlicht: 13 Männer mit schwerer Gerinnungsstörung brauchen drei Jahre nach einer einmaligen Behandlung fast keine Faktor-VIII-Infusionen mehr und haben eine annährend normale Blutgerinnung.
Annette Mende
07.01.2020
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Valoctocogen roxaparvovec (AAV5-hFVIII-SQ) ist ein Gentherapeutikum, das mittels eines Adeno-assoziierten Virus (AAV) das Gen für den Blutgerinnungsfaktor VIII in Leberzellen schleust. Dies soll Patienten, die aufgrund der angeborenen Blutgerinnungsstörung Hämophilie A nur sehr wenig Faktor VIII produzieren, in die Lage versetzen, diesen zu synthetisieren. Die Betroffenen sollen so von der Substitution des Gerinnungsfaktors über regelmäßige Infusionen unabhängig werden, ohne mehr zu bluten.

Eine Gruppe um Dr. K. John Pasi von der London School of Medicine and Dentistry veröffentlichte jetzt im Fachjournal »New England Journal of Medicine«Langzeitdaten zu Valoctocogen roxaparvovec. An der Untersuchung, die noch andauert, nehmen 15 Patienten mit schwerer Hämophilie A teil, die vor drei Jahren einmalig eine Infusion des Gentherapeutikums erhalten haben. Einem Patienten wurden dabei 6 x 1012 Vektor-Genome (vg) pro kg Körpergewicht (KG) infundiert, einem 2 x 1013 vg pro kg KG, sechs 4 x 1013 vg pro kg KG und sieben 6 x 1013 vg pro kg KG. Die beiden niedrigsten Dosen waren dabei offenbar zu gering: Beide Patienten zeigten in der Folge weiter eine stark herabgesetzte Faktor-VIII-Expression.

Von den 13 Patienten mit den höheren Dosen hatten dagegen elf beim Follow-Up nach drei Jahren Faktor-VIII-Spiegel, die lediglich einer leichten Hämophilie A entsprechen, und einer einen Spiegel, der einer moderaten Hämophilie A entspricht. Bei einem Patienten lag der Faktor-VIII-Spiegel sogar im Bereich von gesunden, nicht an Hämophilie erkrankten Menschen. Im Median sank die annualisierte Blutungsrate bei diesen 13 Patienten auf 0, ohne dass sie noch prophylaktische Faktor-VIII-Infusionen brauchten. Als Nebenwirkung wurde lediglich ein vorübergehender, leichter Anstieg des Leberenzyms Alanin-Aminotransferase gesehen. Es kam weder zu einer Immunreaktion auf das Gentherapeutikum selbst noch zur Bildung von Faktor-VIII-Hemmkörpern oder anderen Antikörpern.

Alles in allem werten die Autoren ihre Ergebnisse als einen Beleg für die Sicherheit und einen lang anhaltenden Effekt des Gentherapeutikums. Welche Faktoren die Differenzen in den letztlich erreichten Faktor-VIII-Spiegeln bedingten, sollte weiter untersucht werden. Infrage kommen aus ihrer Sicht eine normale biologische Varianz zwischen einzelnen Individuen, aber auch Lebensstilfaktoren wie Lebergesundheit, Metabolismus, Alkoholkonsum beziehungsweise Paracetamoleinnahme, und Faktoren rund um die Anwendung der Gentherapie, beispielsweise das Timing einer möglichen Corticosteroid-Koadministration. Wie genau es zu einer dauerhaften Expression der therapeutischen DNA kommt, solle anhand von Leberbiopsien behandelter Patienten weiter untersucht werden.

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