Pharmazeuten überzeugen mit innovativen Therapieansätzen

Die Corona-Pandemie hat nach Angaben der John-Hopkins-Universität und der Weltgesundheitsorganisation bisher fast 4 Millionen Menschen das Leben gekostet. Als besonders erfreulich muss die Geschwindigkeit der Impfstoffentwicklung zur Bekämpfung der Pandemie gewertet werden. Zufall, exzellente Forschung und das Engagement weitsichtiger Investoren wie CureVac-Investor Dietmar Hopp sowie die Biontech-Investoren Thomas und Andreas Strüngmann haben insbesondere in Deutschland die Entwicklung und Zulassung wirksamer Impfstoffe in einem bisher nicht für möglich gehaltenen Rekordtempo ermöglicht.

Im Gegensatz dazu fehlt es immer noch an wirksamen Virustatika. Eine Behandlung mit Remdesivir (Veklury®) kann zwar die Zeit schwerer Krankheitsverläufe verkürzen, jedoch hat diese Therapie bisher in publizierten Untersuchungen keinen messbaren Einfluss auf die Zahl der Todesfälle. International und national werden Anstrengungen unternommen, um diese therapeutische Lücke schnell und nachhaltig zu schließen.

So stärkt die Volkswagen-Stiftung die anwendungsorientierte Wirkstoffforschung in Deutschland mit rund 7 Millionen Euro. Im Rahmen der 2020 aufgesetzten Förderinitiative »Virale Zoonosen – Innovative Ansätze in der Wirkstoffentwicklung« werden jetzt zwölf Projekte gefördert, die antivirale Therapeutika gegen SARS-CoV-2 und weitere wenig erforschte Viren entwickeln.

Darunter sind auch zwei Forschungskooperationen der Goethe-Universität in Frankfurt am Main. Das Projekt »Target-RNA-antiV« wird erforschen, wie die Genregulation des Virus gezielt gestört werden kann. Dabei bauen Professor Dr. Maike Windbergs und Professor Dr. Harald Schwalbe, beide von der Goethe-Universität, sowie Dr. Julia Weigand von der TU Darmstadt auf Arbeiten des internationalen Covid-19-NMR-Konsortiums auf, das im Genom von SARS-CoV-2 insgesamt 15 Steuerungselemente identifiziert hat. Mit deren Hilfe dirigiert das Virus den Infektionsablauf in der menschlichen Zelle.

Eines dieser Steuerungselemente steht im Fokus von »Target-RNA-antiV«. Es handelt sich um eine Art Schalter, mit dem das Virus aus demselben Stück Erbgut zwei verschiedene Virusproteine herstellen kann (RNA-Pseudoknotenelement). Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler werden kleine Moleküle suchen, die diesen Schalter blockieren, sodass das Virus eine Reihe wichtiger Proteine nicht mehr herstellen kann. Vielversprechende Wirkstoffkandidaten sollen dann als Spray auf 3D-Zellkulturmodellen der menschlichen Lunge gesprüht werden, um die potenzielle Anwendbarkeit als Therapeutikum zu testen.

Das zweite Projekt »CoVmacro« untersucht, wie ein für die Virusvermehrung wichtiges Virenprotein blockiert werden kann. Es ist fokussiert auf das Virenprotein nsP3, mit dessen Hilfe SARS-CoV-2 unter anderem die zelluläre Abwehrreaktion unterbindet. Dass ein bestimmter Teil von nsP3, die sogenannte Makrodomäne, ein Angriffspunkt für Medikamente sein kann, hatten bereits frühere Arbeiten zeigen können. Mithilfe der Makrodomäne sorgt das Virus dafür, dass es Zellen nicht mehr gelingt, Signalwege zu Stress- und Abwehrreaktionen zu aktivieren. Biochemisch verhindert die virale Makrodomäne, dass der Zucker ADP-Ribose an entsprechende zelluläre Signalproteine angehängt wird, um die Signalkette zu aktivieren.

Professor Dr. Stefan Knapp, Goethe-Universität, sucht gemeinsam mit Professor Dr. Bernhard Lüscher, Dr. Patricia Korn (beide RWTH-Aachen), Professor Dr. Andreas Ladurner (LMU München) und Professor Dr. Giulia Rossetti (Forschungszentrum Jülich) nach kleinen Molekülen, die die virale Makrodomäne hemmen und damit die zelleigene Abwehr stärken können. Da die Makrodomäne bei vielen anderen Coronaviren, bei Hepatitis-E-Viren und Alphaviren wie dem Chikungunya-Virus sehr ähnlich aufgebaut ist, könnten mögliche Therapieansätze auch bei anderen Viruserkrankungen greifen.

Auch ein Projekt der Universität Bonn konnte von sich überzeugen und wird in den nächsten drei Jahren mit bis zu 500.000 Euro von der Volkswagen-Stiftung unterstützt. Das Team um Professor Dr. Christa E. Müller und Professor Dr. Michael Gütschow vom Pharmazeutischen Institut der Universität will Hemmstoffe für die Hauptprotease des Coronavirus entwickeln und damit die Virusvermehrung in menschlichen Zellen unterbinden.

Das Team verfolgt einen neuen Ansatz: »Wir haben bisher bereits hoch wirksame Hemmstoffe der viralen Hauptprotease entwickelt«, sagte Müller in einer Pressemitteilung der Universität. Nun wollen die Forschenden diese Hemmstoffe mit Molekülen verknüpfen, die letztendlich dazu führen, dass die für die Viren wichtige Hauptprotease in der Zelle »geschreddert« wird. Diese neuartigen Wirkstoffe bezeichnet man als »PROTACs« (Proteolysis Targeting Chimeras).

»Unser Ansatz hat einen großen Vorteil: Es sind praktisch keine Mutationen unserer Arzneistoff-Zielstruktur, der Hauptprotease der Coronaviren, bekannt«, ergänzte Gütschow. Dieses Enzym sei für das Virus so wichtig, dass Mutationen dessen Vermehrung in der Regel hemmen oder verhindern. Die Forschenden gehen davon aus, dass die von ihnen entwickelten Wirkstoffe auch andere Coronaviren blockieren.

Mittels Challenges werden herausragende Ideen gesucht, die sich im Wettbewerb mit anderen Ideen kompetitiv durchsetzen müssen. Mit einer neuen Challenge will die Bundesagentur für Sprunginnovationen (SPRIND) nun erreichen, dass antivirale Sprunginnovationen erheblich schneller als bisher üblich zur Verfügung stehen. Gesucht werden innovative Technologien zur Bekämpfung von Infektionen mit neuartigen Viren.