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Medizin

Nobelpreis für Entdecker der zellulären Sauerstoffmessung

Sauerstoff ist für jede einzelne Körperzelle von elementarer Bedeutung. Wie die Zelle den Sauerstoffspiegel misst und sich daran anpasst, haben die drei frisch gekürten Nobelpreisträger William Kaelin, Gregg Semenza und Peter Ratcliffe erforscht. Hier erklären wir, was genau sie herausgefunden haben.
Christina Hohmann-Jeddi
07.10.2019
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Sauerstoff (O2) ist für Tiere elementar wichtig. Sie brauchen das Element, um aus Nährstoffen Energie zu gewinnen, was in den Mitochondrien in der sogenannten Atmungskette geschieht. Aus diesem Grund existieren verschiedene Mechanismen, um den Sauerstoffgehalt zu messen und eine ausreichende Versorgung der Zellen sicherzustellen. Darauf weist das Nobelpreis-Komitee in einer Pressemitteilung zur heutigen Verleihung des Medizin-Nobelpreises hin. Eine schnelle Anpassung an niedrige Sauerstoffspiegel (Hypoxie) im Blut ermöglichen die Glomera carotica. Diese kleinen Knoten aus neuroendokrinen Zellen in der Nähe der Halsschlagader messen den Sauerstoffgehalt des Blutes und regulieren die Atemfrequenz.

Neben dieser schnellen Adaptation existieren auch langfristige Mechanismen. So war schon seit Beginn des 20. Jahrhunderts bekannt, dass bei Hypoxie etwa das Hormon Erythropoetin (EPO) vermehrt freigesetzt wird, was die Bildung von roten Blutkörperchen verstärkt. Wie aber reguliert der Sauerstoffgehalt die Aktivität des EPO-Gens? Mit dieser Frage befasste sich der Kinderarzt Gregg Semenza. In genmodifizierten Mäusen entdeckte er mit seiner Arbeitsgruppe an der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore in der Nähe des EPO-Gens Elemente in der DNA, die auf Hypoxie reagieren. Auch das Team um den Briten Peter Ratcliffe an der Universität Oxford identifizierte diese Elemente. Beide Teams stellten fest, dass diese Regulation in nahezu allen Körperzellen, nicht nur in Nierenzellen, dem Produktionsort von EPO, vorkommt.

Hypoxie aktiviert Transkriptionsfaktoren

In weiteren Untersuchungen entdeckte Semenza einen Proteinkomplex, der an diese DNA-Segmente bindet und nannte ihn Hypoxie-induzierbaren Faktor (HIF). Dieser besteht aus den zwei DNA-bindenden Proteinen HIF1α und ARNT. Wie sich zeigte, enthalten Zellen bei einem hohen Sauerstoffspiegel wenig HIF1α. Bei niedrigen O2-Spiegeln dagegen steigt die HIF1α-Menge, sodass der Komplex an das EPO-Gen und andere Sauerstoff-abhängige Gene binden und deren Aktivität regulieren kann. Mittlerweile sind rund 300 solcher Gene bekannt.

Die HIF1α-Menge steigt an, weil das Protein bei Hypoxie vor dem Abbau geschützt ist. Normalerweise wird es rasch in Proteasomen degradiert. Warum bei Sauerstoffmangel der Abbau unterbleibt, wurde vom dritten Nobelpreisträger 2019, dem US-Amerikaner William Kaelin, beantwortet. Der Onkologe der Harvard-Universität in Boston forschte an der erblichen Tumorerkrankung Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL-Syndrom). Bei dieser Krankheit führt eine Mutation im VHL-Gen zu einem dramatisch erhöhten Risiko für bestimmte Krebserkrankungen.

Kaelin entdeckte, dass bei einer VHL-Mutation auch die Hypoxie-induzierten Gene wie EPO ungewöhnlich stark exprimiert werden. VHL musste also bei der Sauerstoffmessung in den Zellen eine Rolle spielen. Ratcliffes Team wies schließlich nach, dass VHL an HIF1α bindet und dadurch hilft, es für den Abbau im Proteasom zu markieren. Fehlt VHL, wird HIF1α nicht abgebaut, was eine fortwährende Hypoxie simuliert.

Wie aber kann Sauerstoff die Interaktion zwischen VHL und HIF1α beeinflussen? Sowohl Kaelins als auch Ratcliffes Team entdeckten, dass Sauerstoff-sensitive Enzyme, sogenannte Prolyl-Hydroxylasen, bei normalem Sauerstoffgehalt zwei Hydroxylgruppen an HIF1α anfügen, was dessen Bindung an VHL und schließlich dessen Abbau ermöglicht. Diesen Mechanismus stellten die beiden Forscherteams 2001 in zwei simultan erschienenen Publikationen im Fachjournal »Science« vor.

»Dank dieser bahnbrechenden Arbeiten der diesjährigen Nobelpreisträger wissen wir bedeutend mehr darüber, wie unterschiedliche Sauerstoffspiegel grundlegende physiologische Prozesse regulieren«, schreibt das Nobelpreis-Komitee in seiner Mitteilung.

Die zelluläre Sauerstoffmessung spielt bei einer Reihe von Erkrankungen wie Anämie, Krebs, Schlaganfall, Infektionen, Wundheilung und Herzinfarkt eine Rolle. Sowohl in Forschungseinrichtungen von Hochschulen als auch der Pharmaindustrie werde intensiv nach Wirkstoffen gesucht, die in diesen Mechanismus eingreifen und ihn je nach Erkrankung aktivieren oder blockieren können. So gilt HIF1α als ein vielversprechendes Target für neue Krebsmedikamente, da erhöhte HIF1α-Level mit aggressiver Krankheitsprogression und schlechter Prognose der Patienten assoziiert sind.

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