Testosteronmangel

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Nicht immer ist eine Substitution nötig

Als wichtigstes männliches Sexualhormon prägt Testosteron Entwicklung, Fortpflanzung, Stoffwechsel und Psyche. Seine Wirkung beginnt bereits in der Embryonalentwicklung, in der es zur Ausbildung der männlichen Geschlechtsorgane beiträgt. In der Pubertät fördert es die Spermatogenese und die Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale wie Stimmvertiefung, Körperbehaarung sowie Muskel- und Knochenwachstum.

Im Erwachsenenalter ist das Hormon für Libido, Sexualfunktion und Fertilität von Bedeutung. Zudem trägt es zur Knochenstabilität bei und beeinflusst Muskelmasse, Fettstoffwechsel, Erythrozytopoese sowie über Wachstum und Aktivität der Talgdrüsen auch das Hautbild. Darüber hinaus prägt Testosteron auch Verhalten, Stimmung und Antrieb mit (1–4).

Grundlage dieser vielfältigen Wirkungen ist die fein abgestimmte Regulation der Testosteronproduktion über die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Dabei stimuliert das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) aus dem Hypothalamus die Ausschüttung von Gonadotropinen wie LH (luteinisierendes Hormon) aus der Hypophyse. LH regt anschließend vor allem in den Leydig-Zellen der Hoden die Testosteronbildung an. Ein kleiner Anteil des Testosterons stammt zudem aus der Nebennierenrinde.

Steigende Spiegel bremsen die Achse im Sinn einer negativen Rückkopplung. Die Testosteronsekretion erfolgt pulsatil und erreicht morgens ihr Maximum (1, 5–7).

Im Blut liegen etwa 2 Prozent des Testosterons in freier und damit biologisch aktiver Form vor. Der Rest ist an Proteine wie das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) gebunden. Seine biologische Wirkung entfaltet das Hormon entweder durch direkte Bindung an intrazelluläre Androgenrezeptoren, zum Beispiel in der Skelettmuskulatur, oder nach Umwandlung in das potentere 5α-Dihydrotestosteron, das ebenfalls über diesen Rezeptor wirkt. In Geweben mit hoher Aromatase-Aktivität wird Testosteron zudem zu Estradiol umgewandelt und wirkt dort über Estrogenrezeptoren (8, 9).

Beim gesunden Mann verändert sich der Hormonhaushalt im Lauf des Lebens. Ab etwa dem 40. Lebensjahr nimmt die Testosteronproduktion im Durchschnitt um rund 0,4 bis 1 Prozent pro Jahr ab. Gleichzeitig steigt die SHBG-Konzentration, sodass weniger freies, biologisch wirksames Hormon zur Verfügung steht. Zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr erreichen die Werte häufig nur noch etwa 40 bis 50 Prozent der Konzentration eines 25-jährigen Mannes. Die Unterschiede zwischen einzelnen Personen sind jedoch groß und nicht jeder niedrigere Wert verursacht Beschwerden. Der altersbedingte Rückgang ist ein physiologischer Prozess (10–15).

Krankheitswert erhält der Rückgang erst, wenn er über das altersübliche Maß hinausgeht und mit typischen Symptomen einhergeht. Mediziner sprechen von einem Altershypogonadismus oder Late-Onset-Hypogonadismus. Die Diagnose setzt bei Männern über 50 Jahren charakteristische Symptome, wiederholt niedrige morgendliche Gesamttestosteronwerte und den Ausschluss anderer Ursachen voraus. In Deutschland sind etwa 2 bis 6 Prozent der Männer betroffen, wobei die Prävalenz mit dem Alter zunimmt (9–13).

Die Begriffe Late-Onset-Hypogonadismus und funktioneller Hypogonadismus werden teilweise synonym verwendet, sind jedoch nicht deckungsgleich.

• Nach den Guidelines der European Association of Urology (EAU) liegen dem funktionellen Hypogonadismus keine organischen Veränderungen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse zugrunde. Stattdessen beeinträchtigen häufig Komorbiditäten und Lebensstilfaktoren die hormonelle Regulation. Dazu zählen vor allem viszerale Adipositas, Typ-2-Diabetes, metabolisches Syndrom, Bewegungsmangel, Rauchen, Alkohol- oder Drogenmissbrauch. Weitere relevante Faktoren sind eine geringe Energieverfügbarkeit infolge eines Ernährungsdefizits mit oder ohne erhöhten Energieverbrauch, etwa bei Unterernährung oder exzessivem Sport, chronischer Stress, Schlafstörungen, Niereninsuffizienz, Depressionen sowie chronisch-entzündliche Erkrankungen wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung.
• Der Alters- oder Late-Onset-Hypogonadismus ist breiter angelegt. Er umfasst im Erwachsenenalter auftretende Formen des Testosteronmangels, die funktionell oder organisch bedingt sein können (14, 19, 20).

Neben dem funktionellen Hypogonadismus gibt es klassische beziehungsweise organische Formen. Diese beruhen auf angeborenen oder erworbenen Erkrankungen, die zu einer strukturellen und/oder irreversiblen Funktionsstörung der Hoden, der Hypophyse oder des Hypothalamus führen. In der alltäglichen andrologischen Abklärung machen organische Ursachen maximal 5 Prozent aus. Für die weitere Einordnung ist entscheidend, auf welcher Ebene die Störung liegt (Tabelle 1).

• Beim primären (hypergonadotropen) Hypogonadismus ist die Gonadenfunktion eingeschränkt und die Testosteronbildung in den Hoden ist vermindert. Hypothalamus und Hypophyse dagegen sind weiterhin funktionsfähig. Durch den Wegfall der negativen Rückkopplung steigen die Gonadotropinspiegel (LH, FSH) an (20, 22, 23).
• Beim sekundären (hypogonadotropen) Hypogonadismus liegt eine Störung des Hypothalamus-Hypophysen-Systems vor. Daraus resultiert eine unzureichende hypothalamische GnRH-Sekretion und/oder eine verminderte Ausschüttung von LH und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus der Hypophyse. Fehlt die hormonelle Stimulation der Hoden, sinkt die Testosteronproduktion.
• Mitunter wird noch weiter unterschieden: Störungen der Hypophyse werden als sekundärer Hypogonadismus, Störungen des Hypothalamus mit GnRH-Mangel als tertiärer Hypogonadismus bezeichnet.

Ferner gibt es die subklinische beziehungsweise kompensierte Form des Hypogonadismus, bei der die Leydig-Zellen eingeschränkt funktionieren (Leydig-Zell-Dysfunktion), der Testosteronspiegel jedoch durch die vermehrte Stimulation mit LH aufrechterhalten wird (13, 15, 20, 24).

Welche Symptome auftreten, hängt wesentlich davon ab, in welcher Lebensphase der Testosteronmangel beginnt und wie stark er ausgeprägt ist. Besteht der Mangel bereits vor der Geburt, kann es zu Störungen der sexuellen Entwicklung wie nicht tastbaren Hoden (Kryptorchismus), Mikropenis, Entwicklungsstörung der Harnröhre (Hypospadie) oder einem weiblichen Phänotyp kommen.

Tritt der Androgenmangel vor der Pubertät auf, bleibt die Pubertätsentwicklung aus oder setzt verzögert ein. Sekundäre Geschlechtsmerkmale sind nur gering ausgeprägt, Penis- und Hodenwachstum sowie Libido und Potenz sind vermindert. Typisch sind zudem das Wachstum der Brustdrüse (Gynäkomastie), hohe Stimme und Hochwuchs mit langen Gliedmaßen.

Bei länger bestehendem Mangel können Muskelmasse und Knochendichte schwinden. Möglich sind auch Gynäkomastie, Gewichtszunahme sowie Anämie. Erniedrigte Testosteronspiegel wurden mit einer erhöhten Mortalität in Verbindung gebracht (31, 32, 33).

Bei Verdacht auf Testosteronmangel beginnt die Abklärung mit gezielter Anamnese, körperlicher Untersuchung und Laboranalytik. Bestimmt werden unter anderem LH und FSH, die bei der Unterscheidung zwischen primärem und sekundärem Hypogonadismus helfen. Erhöhte Werte sprechen für einen primären und niedrige Werte für einen sekundären Hypogonadismus.

Differenzialdiagnostisch sind vor allem Erkrankungen mit ähnlicher Symptomatik wie Hypothyreose und depressive Störungen sowie iatrogen induzierte Störungen zu berücksichtigen (17, 18, 30) (Tabelle 2, Seite 28).

Eine gesicherte Diagnose bedeutet nicht zwangsläufig, dass eine Hormontherapie angezeigt ist. Gerade angesichts gestiegener Verordnungszahlen Testosteron-haltiger Arzneimittel in Deutschland ist die Indikation sorgfältig zu prüfen.

Beim funktionellen Hypogonadismus sind zunächst die Ursachen des Mangels zu behandeln. Dazu zählen Begleiterkrankungen wie Anorexie oder Adipositas ebenso wie ungünstige Lebensstilfaktoren und äußere Einflüsse, die die Testosteronproduktion beeinträchtigen. Wichtige Maßnahmen sind zum Beispiel Gewichtsreduktion und regelmäßige körperliche Aktivität. Eine Testosteronsubstitution kommt allenfalls begleitend und nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung infrage (20, 22, 34).

Anders ist die Situation bei einem gesicherten primären oder sekundären Hypogonadismus. Hier kann eine Hormonbehandlung infrage kommen, sofern keine Kontraindikationen bestehen und kein Kinderwunsch vorliegt. Vor Therapiebeginn sind daher Prostata- oder Brustkrebs, Lebertumoren, schwere Symptome einer Prostatahyperplasie, ein deutlich erhöhter Hämatokrit (≥54 Prozent), unkontrollierte Herzinsuffizienz, unbehandelte Schlafapnoe sowie Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff auszuschließen.

Weitere Faktoren wie Akne, benigne Prostatahyperplasie, Herzinsuffizienz NYHA-Stadium IV, unklare Gynäkomastie, familiäre Thromboembolie-Neigung oder die Teilnahme an dopingkontrollierten Sportarten erfordern eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung (17, 24, 38).

Eine Möglichkeit ist die transdermale beziehungsweise topische Anwendung von unverändertem Testosteron. Oral ist der Wirkstoff wegen des ausgeprägten First-Pass-Effekts kaum wirksam.

Für eine längere Wirkdauer stehen ölige Depotpräparate mit Testosteronenantat und -undecanoat zur Verfügung. Die Ester werden nach intramuskulärer Injektion verzögert resorbiert. Je nach Präparat erfolgt die Gabe alle zwei bis drei Wochen beziehungsweise alle 10 bis 14 Wochen. Testosteronundecanoat kann zudem oral angewendet werden (6, 9).

Die Effekte einer Substitution zeigen sich je nach Beschwerde unterschiedlich schnell. Kurz nach Therapiebeginn werden häufig physiologische Hormonspiegel erzielt. Libido, sexuelle Funktion, Energie, Stimmung und Lebensqualität bessern sich meist nach vier bis sechs Wochen; Veränderungen der Körperzusammensetzung wie eine Zunahme der Muskelmasse bei gleichzeitigem Training werden häufig ab dem dritten Monat sichtbar. Effekte auf die Knochendichte entwickeln sich langsamer und sind erst nach sechs Monaten bis drei Jahren nachweisbar.

Zudem verbessert die Hormonsubstitution eine Insulinresistenz sowie leichte depressive Symptome aufgrund eines Hypogonadismus. Auch Körpergewicht, Taillenumfang und Lipidprofil können beeinflusst werden, die Studienlage hierzu ist jedoch uneinheitlich. Die Fertilität wird nicht verbessert (24, 37, 38).

Nebenwirkungen hängen häufig von der Dosis und der Applikationsform ab. Bei Gelen können lokale Hautreaktionen auftreten, bei Injektionen Schmerzen an der Einstichstelle. Möglich sind außerdem Akne, Veränderung der Prostata und eine Verschlechterung bestehender Schlafapnoe-Symptome. Klinisch besonders relevant ist ein Anstieg von Hämoglobin und Hämatokrit bis hin zur Polyzythämie, wodurch das Thromboserisiko steigt.

Daher sind regelmäßige Verlaufskontrollen erforderlich, unter anderem von Blutbild, dem prostataspezifischen Antigen (PSA), Leberwerten und Lipiden sowie eine klinische Untersuchung von Prostata und Brust. Anfangs erfolgen die Kontrollen meist halbjährlich, später jährlich. Bei Überdosierung oder missbräuchlicher Anwendung können Hodenatrophie, Ödeme, Blutdruckanstieg und Leberschäden bis hin zum cholestatischen Ikterus auftreten.

Relevante Interaktionen bestehen unter anderem mit oralen Antikoagulanzien (Wirksteigerung), mit ACTH und Corticosteroiden (erhöhtes Risiko für Ödeme) sowie mit SGLT2-Inhibitoren (erhöhtes Risiko für Erythrozytose) (6, 39).

Bei Männern mit sekundärem Hypogonadismus und Kinderwunsch ist eine Testosteronsubstitution kontraindiziert, da sie über negative Rückkopplung die Gonadotropinsekretion hemmt. Stattdessen kommt eine Gonadotropin-Ersatztherapie mit humanem Choriongonadotropin (hCG) und rekombinantem FSH infrage. Beide können Hodenreifung und -wachstum sowie Spermienbildung anregen und werden mehrmals wöchentlich subkutan verabreicht; bei hCG ist auch eine intramuskuläre Anwendung möglich. Bei ausbleibendem Erfolg kann alternativ eine pulsatile GnRH-Gabe über eine Minipumpe sinnvoll sein.

Bei Hodenhochstand kann im Kleinkindalter zunächst ein Therapieversuch mit hCG oder GnRH erfolgen. Häufig sind jedoch eine operative Verlagerung und Fixierung des Hodens im Skrotum (Orchidopexie) erforderlich.

Bei Androgenresistenz erfolgen eine Entfernung der Hoden wegen des Entartungsrisikos sowie eine Substitution von Estrogenen. Eine sorgfältige psychosoziale Begleitung ist dabei besonders wichtig (17, 24, 30).

Patienten mit Testosteronmangel oder sexuellen Beschwerden sollten in der Apotheke diskret, empathisch und wertfrei beraten werden. Weil solche Themen häufig schambesetzt sind, sollte das Apothekenteam niedrigschwellig eine Beratung in geschützter Atmosphäre anbieten. Gezielte Fragen helfen, Beschwerden einzuordnen; bei Bedarf ist zur ärztlichen Abklärung zu raten. Persönliche Grenzen sind dabei zu respektieren.

Auch Zink kann Thema sein, da es für die Aktivität der 5α-Reduktase wichtig ist, die Testosteron in Dihydrotestosteron umwandelt. Eine Supplementation des Spurenelements sollte jedoch nur bei nachgewiesenem Mangel erfolgen. Zinkreiche Lebensmittel sind Austern, Rindfleisch, Leber, Käse, Haferflocken, Nüsse, Kürbiskerne, Linsen und Vollkornprodukte (30, 45, 46, 47).

Ebenso gehören die Überprüfung der aktuellen Medikation sowie die Aufklärung über Fehlanwendungen zur pharmazeutischen Beratung. Testosteron ist kein Lifestyle-Arzneimittel und darf weder zur Leistungssteigerung noch als Anti-Aging-Maßnahme eingesetzt werden. Auch von frei verkäuflichen »Testosteron-Boostern« oder Speicheltests ist abzuraten.

Für sportlich Aktive ist zudem relevant, dass Testosteron im Wettkampfsport verboten ist und nur mit medizinischer Ausnahmegenehmigung angewendet werden darf. Bei der Abgabe von hCG ist ebenfalls auf mögliche positive Dopingkontrollen hinzuweisen.

Bei topischer Testosteronanwendung sollte das Apothekenpersonal die Männer über die richtige Anwendung und das Risiko einer Übertragung durch Hautkontakt informieren. Wichtig sind Händewaschen nach der Applikation, das Abdecken des behandelten Hautareals und ein ausreichender zeitlicher Abstand bis zum nächsten engen Körperkontakt (48–51).