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NLRP3-Inflammasom

Neues Target bei vielen Erkrankungen

Eine mögliche neue Zielstruktur zur Entzündungshemmung sind Inflammasome, Rezeptorkomplexe des angeborenen Immunsystems, die im Zytosol vorliegen. Im Fokus der Pharmaindustrie steht vor allem das NLRP3-Inflammasom. NLRP3-Inhibitoren könnten bei einer Reihe von zum Teil sehr häufigen Erkrankungen helfen.
Annette Mende
27.06.2019  08:00 Uhr

Die Entzündung ist an sich eine notwendige und wichtige Reaktion des angeborenen Immunsystems auf Schadstoffe. Wenn sie außer Kontrolle gerät, ist sie jedoch an vielen Erkrankungen beteiligt, entweder als Auslöser oder indem sie das Krankheitsgeschehen aufrechterhält. Um Entzündungen zu dämpfen, gibt es diverse Arzneistoffklassen. Sie haben jedoch das Problem, dass sie die Reaktion auf exogene und endogene Stimuli gleichermaßen drosseln, sodass das Infektionsrisiko steigt.

Lediglich die sogenannte sterile Entzündung zu unterbinden, die von körpereigenen Substanzen getriggert wird, wäre daher ein sehr eleganter Ansatz. Dieser scheint möglich über die Hemmung von bestimmten Inflammasomen. Davon gibt es mehrere verschiedene mit jeweils unterschiedlichen Funktionen und therapeutischen Targets, wie eine Autorengruppe um Dr. Haitao Guo von der University of North Carolina in Chapel Hill 2015 im Fachjournal »Nature Medicine« ausführte (DOI: 10.1038/nm.3893).

Generell sind Inflammasome demnach Multiproteinkomplexe, die auf exogene oder endogene Stimuli reagieren. Sind sie mit dem für sie relevanten Stimulus in Berührung gekommen, aktivieren sie das Enzym Caspase-1, das wiederum die proinflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-18 aus ihren inaktiven Vorstufen in die aktiven Formen überführt. Eine Komponente, die an vielen Inflammasomen beteiligt ist, sind die Nucleotide-binding Domain, Leucine-rich Repeat Containing Proteins oder auch NOD-Like Receptors (NLR).

Je mehr über die Funktion der verschiedenen Inflammasome bekannt wird, desto interessanter werden einzelne von ihnen als mögliche pharmakologische Targets. Insbesondere das NLRP3-Inflammasom hat es der Pharmaindustrie angetan, wie Mitte Mai in einer Meldung des Newsportals von »Nature« zu lesen war (DOI: 10.1038/d41573-019-00086-9). NLRP3 reagiert bevorzugt im Sinne einer sterilen Entzündung unter anderem auf Stoffwechselprodukte, die im Zusammenhang mit dem Altern, körperlicher Inaktivität und Übergewicht stehen.

NLRP3 scheint gut geeignet als Angriffspunkt für Arzneistoffe. Ein großer Vorteil ist, dass es Modellerkrankungen gibt, an denen sich der Effekt der gezielten Hemmung studieren lässt: die sogenannten Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS). Hierbei handelt es sich um seltene autoinflammatorische Erkrankungen, die auf Gain-of-Function-Mutationen im NLRP3-Gen beruhen. Was die Sache für Pharmafirmen so überaus attraktiv macht, sind aber nicht diese seltenen Krankheiten, sondern Atherosklerose, Alzheimer, Parkinson, Gicht, rheumatoide Arthritis und nicht alkoholische Fettleber. Denn bei all diesen könnten NLRP3-Inhibitoren ebenfalls Potenzial haben, so der begründete Verdacht.

Mehrere Firmen sind aktiv

Novartis hat dem Nature-News-Artikel zufolge kürzlich die Rechte an drei NLRP3-Inhibitoren erworben und mit dem am weitesten entwickelten, IFM-2427, kurz darauf eine erste klinische Studie gestartet. Die anderen beiden Substanzen befinden sich noch in der Präklinik. Außer Novartis sollen mehrere weitere Firmen NLRP3-Hemmer im präklinischen Portfolio haben. Viele dieser Wirkstoffe sind Weiterentwicklungen der ursprünglich von Pfizer entdeckten Substanz MCC950, mit der 2015 erstmals gezeigt werden konnte, dass NLRP3 sich durch ein small Molecule hemmen lässt (»Nature Medicine«, DOI: 10.1038/nm.3806).

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