 |  | Annette Rößler |
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05.08.2026 07:00 Uhr |
Bei APDS führen bestimmte Genmutationen dazu, dass die Immunzellen verändert sind. Betroffene Patienten leiden deshalb unter einer schweren Immunschwäche. / © Getty Images/Jian Fan
Vom Aktivierten Phosphoinositid-3-Kinase-Delta-Syndrom (APDS) sind weltweit etwa 1 bis 2 von einer Million Menschen betroffen. Zugrunde liegen Varianten in einem der Gene PIK3CD oder PIK3R1, die zu einer Überaktivierung des Phosphoinositid-3-Kinase-Delta-(PI3Kδ-)Signalwegs führen. Die PI3Kδ spielt eine zentrale Rolle bei der Signaltransduktion in Immunzellen. Bei APDS kommt es daher zu Defiziten und einer Fehlregulation von B- und T-Zellpopulationen, was eine Immunschwäche nach sich zieht.
Leniolisib (Joenja® 70 mg Filmtabletten, Pharming Technologies) ist ein selektiver Inhibitor der PI3Kδ, der für die Therapie von Patienten mit APDS unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen ist. Angewendet werden darf das Medikament bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab zwölf Jahren ab einem Gewicht von 45 kg.
Die empfohlene Dosierung beträgt 70 mg Leniolisib zweimal täglich im Abstand von etwa zwölf Stunden. Die Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen und sollen im Ganzen geschluckt werden. Vergisst der Patient eine Einnahme, soll diese innerhalb von sechs Stunden nachgeholt, danach aber ausgelassen werden. Bei Erbrechen innerhalb von einer Stunde nach Einnahme der Tablette soll so schnell wie möglich eine weitere Tablette Joenja eingenommen werden.
Nicht empfohlen wird die Anwendung von Leniolisib bei moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung sowie während der Schwangerschaft und bei stillenden Frauen. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Anwendung und für eine Woche im Anschluss sicher verhüten; das Stillen sollte während der Anwendung unterbrochen werden.
Ein erhebliches Wechselwirkungspotenzial ergibt sich daraus, dass Leniolisib eine pH-Wert-abhängige Löslichkeit aufweist, Substrat diverser Transportsysteme ist und zu 95 Prozent über CYP3A4 abgebaut wird. Es gelten daher folgende Caveats:
Wirksamkeit und Sicherheit von Leniolisib wurden in der Phase-II/III-Studie 2201 gezeigt. Eingeschlossen waren 31 Patienten mit APDS und bestätigter pathogener Variante in einem der Gene PIK3CD oder PIK3R1. Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert auf eine zwölfwöchige Therapie mit zweimal täglich 70 mg Leniolisib oder Placebo. Es gab zwei co-primäre Endpunkte: Verbesserung der Lymphoproliferation und Normalisierung des Immunphänotyps.
In beiden Kategorien war Leniolisib Placebo signifikant überlegen. So betrug die Veränderung der Log10-transformierten Summe der Produkte der Durchmesser (SPD) der Indexläsionen gegenüber dem Ausgangswert in der Verumgruppe 3,03 (Baseline) –0,30 und in der Placebogruppe 3,05 (Baseline) –0,06. In der Subgruppe der Teilnehmenden mit einem eingangs verringerten prozentualen Anteil an naiven B-Zellen veränderte sich dieser unter Leniolisib um +34,76 Prozent und unter Placebo um –5,37 Prozent.
Kopfschmerzen, erhöhtes Gewicht und Alopezie waren die häufigsten Nebenwirkungen von Leniolisib. Darüber hinaus kam es bei einem Drittel der behandelten Patienten zu einer Abnahme der Neutrophilenzahl.
Leniolisib ist ein Wirkstoff, der sich einer einfachen Einordnung entzieht. Wer allein auf den Wirkmechanismus schaut, wird kaum von einem therapeutischen Durchbruch sprechen. PI3K-Inhibitoren sind seit Jahren bekannt und auf dem Markt etabliert. Neu ist Leniolisib also nicht deshalb, weil es eine bislang unbekannte pharmakologische Zielstruktur adressiert.
Dennoch kann Leniolisib vorläufig als Sprunginnovation bezeichnet werden. Der eigentliche Innovationscharakter liegt nämlich im Einsatzgebiet. Leniolisib ist in der EU die erste zugelassene Therapie für das extrem seltene Aktivierte PI3-Kinase-Delta-Syndrom (APDS), eine fortschreitende Erkrankung, die erhebliche Auswirkungen auf Betroffene haben und die Lebensqualität beeinträchtigen kann.
APDS entsteht durch krankheitsverursachende Varianten in den Genen PIK3CD oder PIK3R1, die zu einer dauerhaften Überaktivierung des PI3Kδ-Signalwegs führen. Genau hier setzt Leniolisib an: Der selektive PI3Kδ-Hemmer greift direkt in den molekularen Krankheitsmechanismus ein und bremst den überaktiven Signalweg. Damit unterscheidet sich dieser zielgerichtet wirkende Arzneistoff grundlegend von den bisherigen zur Verfügung stehenden symptomatischen Behandlungen.
Unter Leniolisib verbesserten sich in der Zulassungsstudie die beiden primären Endpunkte: Die Lymphadenopathie nahm ab und immunologische Parameter, insbesondere der Anteil naiver B-Zellen, verbesserten sich.
Die Zulassung erfolgte unter außergewöhnlichen Umständen. Die EU-Kommission erkennt damit den ungedeckten medizinischen Bedarf an, verlangt aber gleichzeitig weitere Daten zur langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit. Für ein Orphan Drug ist das kein ungewöhnlicher Weg, zeigt aber, dass die Evidenz trotz überzeugender biologischer Plausibilität noch nicht vollständig ist.
Sven Siebenand, Chefredakteur
