Neue Therapien bei Lungenhochdruck

Ein Hauptziel von Arzneistoffen in der klinischen Entwicklung ist der dysregulierte TGF-β-Signalweg mit seinen Gegenspielern BMPR-2 und Activin. Dadurch erhofft man sich eine Wiederherstellung der gestörten Proliferation der glatten Muskelzellen und der Endothelzellen (6).

Ein erstes Arzneimittel, Sotatercept, wurde im Juni dieses Jahres von der europäischen Zulassungsbehörde EMA zur Anwendung in Kombination mit anderen PAH-Therapien zugelassen und kam im Oktober 2024 auf den Markt (17). Sotatercept ist ein Fusionsprotein aus der Fc-Domäne des Immunglobulins G1 und der extrazellulären Rezeptordomäne des Activin-Rezeptors IIA. Der Wirkstoff bindet als Ligandenfalle überschüssiges Activin A, das bei PAH-Patienten in erhöhter Konzentration vorliegt. In Tierversuchen verminderte die Blockade der Activin-Signalkette die vaskuläre Zellproliferation, verstärkte die Apoptose und verringerte die Entzündung in den Gefäßwänden (Tabelle 1).

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie erhielten die Patienten zusätzlich zu einer stabilen Basistherapie noch Sotatercept oder Placebo alle drei Wochen subkutan injiziert. Der neue Wirkstoff verbesserte signifikant die körperliche Belastbarkeit, gemessen mit der Sechs-Minuten-Gehstrecke, um 41 Meter gegenüber Placebo sowie den pulmonal vaskulären Widerstand und die WHO-Funktionsklasse. Auch das Risiko für eine Verschlechterung der Erkrankung und das Mortalitätsrisiko sanken. Unter Sotatercept häufiger beobachtete Nebenwirkungen waren ein Anstieg des Hämoglobinwerts, Teleangiektasien, Nasen- und Zahnfleischbluten, Benommenheit, Erhöhung des Blutdrucks und Thrombozytopenien (18).

Cibotercept (KER-012) ist ein modifiziertes Activin-Rezeptor-Typ-IIB-Fusionsprotein, das selektiv als Ligandenfalle die TGF-β-Liganden Activin A, Activin B und Myostatin inhibiert; diese sind für die Proliferation der glatten Muskelzellen und die Fibrose verantwortlich. Cibotercept wird derzeit in einer Phase-II-Studie (TROPOS) an PAH-Patienten in Kombination mit einer stabilen Basistherapie untersucht (19, 20, 21).