Neue Therapien bei Lungenhochdruck |
 |  | Bettina Wick-Urban |
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08.12.2024 08:00 Uhr |
Ein weiterer Forschungsansatz ist die Blockade des Platelet Derived Growth Factor-Rezeptors (PDGF-R). PDGF-R stimuliert die Proliferation, blockiert die Apoptose und fördert so die vaskulären Veränderungen bei PAH. Bei PAH-Patienten werden erhöhte Konzentrationen gefunden.
Imatinib, zugelassen für die chronische myeloische Leukämie, inhibiert verschiedene Tyrosinkinasen, zum Beispiel den PDGF-R auf glatten Muskelzellen. In der IMPRES-Studie verbesserte oral gegebenes Imatinib die körperliche Belastbarkeit, gemessen mit dem Sechs-Minuten-Gehtest, und reduzierte den pulmonal vaskulären Widerstand PVR. Jedoch wurde die klinische Entwicklung aufgrund von schwerwiegenden Nebenwirkungen und dadurch bedingten Studienabbrüchen gestoppt. Bei einigen Patienten, die zusätzlich mit Antikoagulanzien behandelt wurden, traten subdurale Hämatome auf (22, 23).
Inhalativ verabreichtes Imatinib (AV-101) wurde in einer Studie an gesunden Probanden gut vertragen; außer Kopfschmerzen und Husten traten keine Nebenwirkungen auf (24). Jedoch wurde die Phase-II/III-Studie im August 2024 beendet, da die Inhalation auch in der höchsten Dosis keine Wirksamkeit zeigte.
Dank intensiver Forschung sind in den letzten Jahren mehrere neue Medikamente für PAH-Patienten auf den Markt gekommen, die die Prognose deutlich verbessern. / © Adobe Stock/Westend61
Aussichtsreicher scheint Seralutinib zu sein, das den PDGF-R, den Colony Stimulating Factor-1-Rezeptor (CSF-1-R) sowie den Mast/stem Cell Growth Factor-Rezeptor kit (c-KIT) inhibiert: drei Tyrosinkinasen, die miteinander interagieren. Zudem erhöht der Wirkstoff die BMPR-2-Konzentration. Aktivierte CSF-1-R-positive Makrophagen und c-KIT-positive pulmonal arterielle Endothelzellen sezernieren PDGF, das an PDGF-R bindet, die auf den glatten Muskelzellen der Lungenarterie und Fibroblasten vorhanden sind. Die Aktivierung von PDGF-R induziert die Proliferation dieser Zellen, reguliert die Konzentration von BMPR-2 herunter und verschlimmert den proliferativen Prozess in einer sich verstärkenden Rückkopplungsschleife weiter (25). Seralutinib unterbricht diesen Prozess.
Inhalativ verabreichtes Seralutinib reduzierte in einer Phase-II-Studie (TORREY) an PAH-Patienten, die zusätzlich eine Basistherapie erhielten, signifikant den PVR gegenüber Placebo nach 24 Wochen (26). In einer unverblindeten Verlängerungsstudie verbesserte sich der Wert bei Patienten, die zuvor bereits auf die Therapie angesprochen hatten, bis zu Woche 72. Seralutinib wurde während dieser Zeit gut vertragen (27). Mit den Ergebnissen der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (PROSERA) wird Ende 2025 gerechnet; darin wird der Effekt von Seralutinib auf die körperliche Belastbarkeit und die Krankheitsprogression evaluiert (28).
Gentherapeutische Ansätze bei PAH sind noch weitestgehend im experimentellen Stadium. Dies liegt vor allem an den Schwierigkeiten, das genetische Material zum gewünschten Wirkort in der Lunge zu transferieren, und an der kurzen Wirksamkeit (29). In klinischen Studien, bei denen wenigen Patienten Stammzellen (Endothelvorläuferzellen) infundiert wurden, verbesserten sich die körperliche Belastbarkeit sowie hämodynamische Parameter der Patienten. Weitere Studien sind notwendig, um den Langzeiteffekt und die Nebenwirkungen besser zu verstehen (30, 31).
