 |  | Annette Rößler |
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25.08.2026 07:00 Uhr |
Die Mitochondrien, die Kraftwerke der Zelle, sind bei Patienten mit Thymidinkinase-2-Mangel in ihrer Funktion gestört. Betroffene Patienten leiden in der Folge an einer zunehmenden Muskelschwäche. / © Getty Images/Callista Images
Von Tk2d sind weltweit etwa 1,64 Personen pro eine Million betroffen. Bei den Patienten kommt es infolge von Genmutationen zu einem Mangel an Thymidinkinase 2. Dieses Enzym ist dafür zuständig, in den Mitochondrien jeweils eine Phosphatgruppe an die Pyrimidine (Desoxy-)Thymidin und Desoxycytidin zu koppeln – der geschwindigkeitsbestimmende Schritt beim Recycling der Pyrimidin-Nukleinbasen in Mitochondrien. Insbesondere Zellen, die sich nicht teilen, wie beispielsweise Skelettmuskelzellen, sind auf dieses Recycling angewiesen, um ihre mitochondriale DNA (mtDNA) zu kopieren und zu reparieren, weil in diesen Zellen die De-novo-Synthese von Nukleotiden quasi nicht stattfindet.
Klinisch äußert sich ein Tk2d als progressive Myopathie unterschiedlicher Ausprägung. Zu den möglichen Symptomen zählen eine generalisierte Muskelschwäche mit oder ohne Atemmuskelbeteiligung, Kau- beziehungsweise Schluckstörung und hängende Augenlider. Auch eine ZNS-Beteiligung ist möglich. Es gibt verschiedene Formen der Erkrankung mit Beginn entweder in der frühen Kindheit und rascher Verschlechterung oder späterem Krankheitsbeginn und langsamerem Progress. Bislang erfolgte die Therapie ausschließlich symptomatisch.
Mit Doxecitin/Doxribtimin (Kygevvi® 2 g/2 g Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen, UCB Pharma) steht nun erstmals ein spezifisches Medikament für Patienten mit genetisch bestätigter Tk2d zur Verfügung. Es darf angewendet werden bei Kindern und Erwachsenen, die bei Symptombeginn das zwölfte Lebensjahr noch nicht vollendet hatten.
Doxecitin ist identisch mit Desoxycytidin, Doxribtimin mit Thymidin. Wenn der zugrunde liegende Defekt ein Mangel der Tk2 ist, die Phosphorylierung also gestört ist, warum werden dann die Nukleoside statt ihrer jeweiligen Monophosphate substituiert? Aufschluss gibt ein Artikel im Fachblatt »Journal of Rare Diseases« (DOI: 10.1007/s44162-026-00209-y).
Demnach hatte man im Mausmodell gesehen, dass die orale Gabe der Monophosphate die Lebensdauer von Tieren mit Tk2d verdoppelte bis verdreifachte, gleichzeitig aber auch festgestellt, dass die Monophosphate in vivo schnell zu den Nukleosiden Desoxycytidin und Thymidin abgebaut werden. Offenbar werden diese in die Zellen aufgenommen und dort über alternative Routen beziehungsweise eine Tk2 mit Restaktivität phosphoryliert, woraufhin sich die Mitochondrienfunktion der Skelettmuskeln wieder normalisiert. So steht es nun auch in der Fachinformation.
Kygevvi wird nach Körpergewicht dosiert und abhängig von der Verträglichkeit auftitriert. Die maximal empfohlene Erhaltungsdosis beträgt jeweils 400 mg Doxecitin/Doxribtimin pro kg Körpergewicht täglich. Die Lösung wird einmal am Tag zubereitet, das heißt in zimmerwarmem Wasser gelöst, und dann auf drei gleich große Dosen aufgeteilt, die im Abstand von etwa sechs Stunden mit Nahrung eingenommen werden. Bei Patienten, die mehr als 85 kg wiegen, sollen die einzelnen Dosen vor jedem Einnahmezeitpunkt jeweils frisch zubereitet werden. Die Fachinformation enthält zur richtigen Dosierung und zu den erforderlichen Volumina mehrere Tabellen.
Sehr häufig führt die Einnahme des Medikaments zu gastrointestinalen Beschwerden: Diarrhö und Bauchschmerzen sind die häufigsten Nebenwirkungen. Zur Behandlung von Durchfall unter der Therapie werden Antidiarrhoika empfohlen. Gegebenenfalls muss die Dosierung vorübergehend reduziert werden, bis die Beschwerden abgeklungen sind.
Die Transaminasewerte sollten vor Beginn der Behandlung und währenddessen regelmäßig überprüft werden.
Die Anwendung von Kygevvi vor oder während der Schwangerschaft kann in Betracht gezogen werden, wenn der klinische Nutzen das Risiko überwiegt. Stillen ist unter der Therapie erlaubt.
Weil die Tk2d eine sehr seltene Erkrankung ist, sind die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit begrenzt. Zur Bewertung herangezogen wurden Daten aus der retrospektiven Studie MT-1621 und der offenen, einarmigen, klinischen Studie TK0102, wobei die Mehrzahl der Patienten an beiden Studien teilnahm. Insgesamt gab es 39 Teilnehmende mit Tk2d, die beim ersten Auftreten der Symptome höchstens zwölf Jahre alt waren, wie es dem Zulassungslabel entspricht.
In dieser Population wurden von vielen Teilnehmenden Meilensteine der motorischen Entwicklung wie »Kopf aufrecht halten«, »aufrecht sitzen«, »stehen«, »gehen«, »Treppensteigen« oder »laufen« unter der Therapie wiedererlangt. So schafften es 15 von 17 Patienten (88,2 Prozent) nach Behandlungsbeginn, den Kopf ohne Hilfe wieder aufrecht zu halten, während nur einer von 38 (2,6 Prozent) diese Fähigkeit nach Behandlungsbeginn verlor. Insgesamt erlangten 26 von 31 Patienten (83,9 Prozent) mindestens eine Fähigkeit im Zusammenhang mit einem Meilenstein unter der Therapie wieder und bei 10 von 38 Patienten (26,3 Prozent) ging mindestens eine verloren.
Die Zulassung des Medikaments erfolgte unter »außergewöhnlichen Umständen«. Das bedeutet, dass die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich prüfen wird.
Ist die Kombination aus Doxecitin und Doxribtimin innovativ? Für Patienten mit Thymidinkinase-2-Mangel (TK2d) lässt sich diese Frage durchaus mit »Ja« beantworten. Erstmals steht eine zugelassene Therapie für diese ultraseltene Erkrankung zur Verfügung. Bislang beschränkte sich die Behandlung auf supportive Maßnahmen wie Physiotherapie, Sondenernährung und Beatmung. Dies allein rechtfertigt die Einstufung der beiden Substanzen bei den Sprunginnovationen – auch wenn ein Nukleosid ein Nukleosid ist.
Diese beiden Nukleoside sollen die Folgen der verminderten TK2-Aktivität kompensieren und damit direkt an einem zentralen pathophysiologischen Problem ansetzen. Das heißt, der Wirkmechanismus ist zielgerichtet.
Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) äußert sich folgendermaßen: »Für Kygevvi® wurde nachgewiesen, dass es Patienten, bei denen die Symptome der Erkrankung im Alter von zwölf Jahren oder früher einsetzten, ermöglichte, die motorischen Meilensteine wieder zu erreichen. Obwohl eine gewisse Unsicherheit hinsichtlich des Umfangs der Wirkung bestand, ist die Wiedererreichung motorischer Meilensteine im natürlichen Verlauf der Erkrankung selten. Es ist daher wahrscheinlich, dass die Wiedererreichung der motorischen Meilensteine auf die Behandlung mit Kygevvi zurückzuführen war. Anhand der verfügbaren Daten konnte nicht gezeigt werden, ob Kygevvi Auswirkungen auf die Überlebenszeit der Patienten hat. Weitere Studien werden weitere Informationen liefern, um diese Unsicherheiten auszuräumen.«
Apropos weitere Untersuchungen: In diesem Zusammenhang sei auf eine retrospektive Studie in »Neurology« verwiesen, die zu dem Schluss kommt, dass die Therapie mit den beiden Wirkstoffen auch das Sterberisiko von Patienten senken kann.
Bislang lässt sich zusammenfassend sagen, dass Kygevvi momentan nicht wegen spektakulärer Studiendaten eine Sprunginnovation darstellt, sondern weil damit erstmals aus einer rein supportiven Versorgung eine krankheitsbezogene Therapie wird.
Sven Siebenand, Chefredakteur
