 |  | Theo Dingermann |
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06.10.2026 10:00 Uhr |
Die Entwicklung neuer, nicht inflammatorischer Lipidnanopartikel könnte insbesondere für Nukleinsäuretherapien interessant sein, die hohe oder wiederholte Dosierungen erfordern. / © Getty Images/Science Photo Library/Kateryna Kon
Sogenannte »Switchable Lipids« (S-Lipide), die ihren Ladungszustand abhängig vom pH-Wert ändern, könnten ein Problem lösen, das mit der immer größeren Bedeutung von Lipidnanopartikeln (LNP) als Transportvehikel für therapeutische Nukleinsäuren immer offensichtlicher wird. Während proinflammatorische Eigenschaften von Nukleinsäure transportierenden LNP im Rahmen von Impfstrategien ein willkommener Nebeneffekt sind, stört diese Eigenschaft bei anderen therapeutischen Anwendungen, bei denen LNP eingesetzt werden. Jetzt berichten Forschende um Dr. Dengpan Liang vom Innovative Genomics Institute der University of California, Berkeley, im Wissenschaftsmagazin »Nature« über eine mögliche Lösung des Problems.
Das Problem bisheriger LNP liegt teilweise gerade in den Eigenschaften, die sie zu effizienten Wirkstofftransportern machen. Ionisierbare Lipide werden unter sauren Bedingungen positiv geladen, wodurch sie Nukleinsäuren effizient komplexieren und deren Freisetzung aus Endosomen ermöglichen. Diese kationischen Eigenschaften können jedoch zugleich inflammatorische Signalwege aktivieren.
Hinzu kommt, dass die für den »Endosomal Escape«, die Freisetzung der Nukleinsäure in den Endosomen, erforderliche Interaktion mit der Endosomenmembran Zellstress und weitere Entzündungssignale auslösen kann. Aktiviert werden unter anderem der Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4), das Komplementsystem und andere Signalwege. Außerdem kann der Platelet Activating Factor (PAF) freigesetzt werden. Besonders problematisch könnte dies bei Patienten sein, bei denen bereits eine entzündliche Grunderkrankung besteht.
Die Forschenden versuchten, diesen Zielkonflikt durch ein ungewöhnliches Moleküldesign zu umgehen. Die neuen S-Lipide besitzen in ihrer Kopfgruppe sowohl eine tertiäre Aminogruppe als auch eine Carboxylgruppe. Bei saurem pH sind sie positiv geladen und können Nukleinsäuren effizient einschließen. Bei einem physiologischen pH von 7,4 weisen sie dagegen eine negative Nettoladung auf. Die daraus hergestellten Partikel bezeichnen die Autoren als »Switchable Nanoparticles« (SNP). Aus einer Bibliothek von 144 S-Lipiden identifizierten sie mehrere besonders leistungsfähige Kandidaten. Elf der 18 besten Lipide transfizierten primäre Fibroblasten ähnlich effizient wie etablierte LNP-Systeme.
