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Resistenzen

Neue Antibiotika braucht die Welt

Es gibt vielerlei Gründe für Resistenzen gegen Antibiotika, etwa einen Über- und Fehlgebrauch in der Humanmedizin oder den immensen Einsatz in der Landwirtschaft. Um die Resistenz-Problematik bewältigen zu können, werden neue Antibiotika mit neuen Wirkmechanismen benötigt. Die Aussichten darauf sind allerdings sehr trübe, machte Professor Dr. Ulrike Holzgrabe von der Universität Würzburg beim Fortbildungskongress Pharmacon in Schladming deutlich.
Sven Siebenand
21.01.2020
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»Das goldene Zeitalter der Antibiotika-Neueinführungen ist längst vorüber«, so Holzgrabe. Sieht man von wenigen Ausnahmen ab, seien in den vergangenen 50 Jahren keine neuen Antibiotika-Gruppen auf den Markt gekommen.  Das ist keine gute Voraussetzung, um die immer häufiger auftretenden Resistenzen und die neuen Resistenzmechanismen meistern zu können.  Auch die Politiker seien sich der gefährlichen Situation bewusst. Neue Initiativen allein reichten jedoch nicht aus, so die pharmazeutische Chemikerin. Zudem stiegen immer mehr große Pharmaunternehmen aus der Entwicklung von neuen Antibiotika aus, kritisierte sie.

Am dringendsten fehlen neue Antibiotika gegen gramnegative Bakterien. Besonders kritisch sei die Situation bei Carbapenem-resistenten Acinetobacter, Pseudomonaden und Enterobacteriaceae. Ein Problem bei der Entwicklung von Antibiotika gegen gramnegative Bakterien ist der Aufbau der Zellwand dieser Bakterien. Man braucht vor allem kleine, hydrophile Substanzen, die über Porine in die Zelle  gelangen können. Naturstoffe fallen hier größtenteils durchs Raster, da ihre Moleküle häufig zu groß sind. Ein zweites Problem sind die zahlreichen Effluxpumpen von gramnegativen Bakterien, die dafür sorgen, dass Xenobiotika wieder nach außen transportiert werden, wovon selbstverständlich auch antibiotisch wirksame Substanzen betroffen sind. »Influx optimieren und Efflux verhindern«, fasste Holzgrabe zusammen, worauf es bei der Entwicklung neuer Substanzen ankommt.

In der klinischen Entwicklung weit vorangeschrittene oder kürzlich bereits zugelassene Substanzen erfüllen die Voraussetzungen für einen Durchbruch hinsichtlich der Resistenzproblematik Holzgrabe zufolge leider nur dürftig. Das Membran-adressierende Antibiotikum Brilacidin, ein nicht peptidisches Defensin-Mimetikum, erziele beispielsweise vor allem bei grampositiven und weniger bei gramnegativen Bakterien eine Wirkung. »Brauchen wir diese Substanz  dann überhaupt?«, so die Referentin.  Den Wirkstoff Murepavadin hätte man sicher eher benötigt, da er speziell gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam ist. Allerdings wurde im vergangenen Jahr eine Studie wegen Erhöhung der Kreatinin-Spiegel und einer damit verbundenen möglichen Nierenschädigung abgebrochen. »Im Moment steht hier alles still«, bedauerte Holzgrabe. 

Ein Cephalosporin im Trojanischen Pferd

Lefamulin ist ein neues Pleuromutilin-Antibiotikum. Pleuromutiline sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus Pilzen stammen. Sie hemmen die Proteinsynthese, indem sie an das Peptidyltransferase-Zentrum der 50S-Untereinheit der Ribosomen binden. Lefamulin ist gegen ausgesuchte gramnegative Erreger wirksam, allerdings nicht gegen die wirklichen Problemkeime. Zudem hält Holzgrabe Kreuzresistenzen für wahrscheinlich, da andere Antibiotika einen ähnlichen Angriffsort aufweisen.

Zu den Topoisomerase-Hemmern zählen die in Phase-III-Studien untersuchten Substanzen Zoliflodacin und Gepotidacin. Auch ihr Wirkspektrum ist leider begrenzt und deckt nur ausgesuchte gramnegative Bakterien ab, etwa den Auslöser der Gonorrhö, Neisseria gonorrhoeae. 

Den großen Durchbruch sieht Holzgrabe auch bei dem bereits in der EU zugelassenen Eravacyclin und dem bislang erst  in den USA zugelassenen Cefiderocol nicht. Eravacyclin sei dem bekannten Tigecyclin sehr ähnlich. Bei Cefiderocol fehle der ausreichende Nachweis einer Wirksamkeit gegen Carbapenem-resistente Bakterien. Immerhin habe es aber ein interessantes Wirkprinzip:  Das Molekül nutzt den Eisentransport von gramnegativen Bakterien, um in die Zelle zu gelangen. Das Siderophor komplexiert Eisen und wird so über das aktive Transportsystem der Zelle ins Innere geschleust, sozusagen als Trojanisches Pferd.

»Bei den β-Lactamase-Inhibitoren hat sich ein bisschen mehr getan«, sagte Holzgrabe. Im Vergleich zu den alten Substanzen wie Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam sind zum Beispiel Avibactam und Relebactam keine irreversiblen Hemmstoffe, sondern reversible Inhibitoren. Die Referentin sprach von einem interessanten und vorteilhaften Konzept, da bei den Neulingen nur wenige Moleküle zur Inhibition notwendig sind. 

Abschließend stellte die Apothekerin in Aussicht, dass möglicherweise auch die Therapie mit Phagen, also Bakterien befallenden Viren, ein Revival erleben könnte. Sie sei mit der Einführung der Antibiotika hierzulande lange in Vergessenheit geraten. Phagen erkennen spezifische Strukturen auf der Bakterienoberfläche. Von Phagen produzierte Enzyme, Endolysine, lösen die Zellwände grampositiver Bakterien dann auf. Vielversprechender als die Phagentherapie ist für Holzgrabe jedoch der sofortige Einsatz von Endolysinen.

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