Neuartiger Kinasehemmer bei GIST

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind Tumoren des Bindegewebes im Magen-Darm-Trakt. Mit etwa 1000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland zählen sie zu den seltenen Krebsarten. Als häufigste onkogene Treibermutationen gelten Mutationen in den Genen KIT und PDGFRA, die jeweils für Rezeptor-Tyrosinkinasen kodieren.

Therapie der Wahl ist die operative Entfernung des Tumors. Bei Patienten im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium ist der Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib (Glivec®) Goldstandard. Bei Imatinib-Versagen kann auf Sunitinib (Sutent®) ausgewichen werden. Für die Drittlinie steht Regorafenib (Stivarga®) zur Verfügung, allerdings nicht mehr in Deutschland. Hersteller Bayer nahm das Präparat hierzulande 2016 vom Markt, nachdem der Gemeinsame Bundesausschuss keinen Zusatznutzen erkannt hatte. Des Weiteren gibt es für GIST-Patienten mit einer bestimmten Mutation (PDGFRA-D842V) seit vergangenem Jahr den Kinasehemmer Avapritinib (Ayvakyt®).

Für die Viertlinien-Therapie könnte demnächst ein neuer Tyrosinkinase-Hemmer auf den Markt kommen. Der Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA empfahl die Zulassung von Ripretinib (Qinlock®, Deciphera Pharmaceuticals) für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem GIST. Dabei handelt es sich um einen neuartigen, oralen Pan-KIT- und PDGFRα-Kinase-Inhibitor mit Aktivität über ein breites Spektrum von Mutationen. Dazu gehören die primären KIT-Exons 9, 11 und 17 sowie die sekundären KIT-Mutationen-Exons 13, 14, 17 und 18. Qinlock soll bei GIST-Patienten zum Einsatz kommen, die zuvor mit drei oder mehr Kinasehemmern, einschließlich Imatinib, behandelt wurden.

Ausschlaggebend für die Zulassungsempfehlung war die Phase-III-Studie INVICTUS mit 129 Patienten, die an fortgeschrittenem GIST erkrankt waren. Bei allen sprach der Tumor nicht oder nicht mehr auf die Therapie mit mindestens drei bewährten Tyrosinkinase-Hemmern an. Die Probanden erhielten entweder Ripretinib oder Placebo. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Dieses verlängerte sich signifikant von 1,0 Monaten unter Placebo auf 6,3 Monate unter Ripretinib. Nach sechs Monaten waren 51 Prozent der Patienten unter Ripretinib und 3,2 Prozent unter Placebo ohne erneute Progression. Auch beim sekundären Endpunkt Gesamtüberleben (OS) kam es mit Ripretinib zu einer deutlichen Senkung des Risikos um 64 Prozent mit einem durchschnittlichen OS von 15,1 Monaten versus 6,6 Monaten. Nach einem Jahr lebten in der Ripretinib-Gruppe noch 65,4 Prozent der Patienten und in der Placebogruppe 25,9 Prozent.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 Prozent) waren Haarausfall, Müdigkeit, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Muskelschmerzen, Durchfall, verminderter Appetit, eine Art Hand-Fuß-Syndrom und Erbrechen.