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Neuer Proteasehemmer

Nachfolger für Paxlovid in Aussicht?

Nirmatrelvir ist derzeit der einzige zielgerichtete Wirkstoff gegen SARS-CoV-2, der in Europa zugelassen ist. Ideal ist er aber nicht. Forschende der US-amerikanischen Eliteuniversität Stanford haben jetzt ein neues Molekül entwickelt, das Nirmatrelvir überlegen sein könnte.
AutorKontaktAnnette Rößler
Datum 21.03.2024  07:00 Uhr

Um zu replizieren, benötigt das Coronavirus SARS-CoV-2 die Protease 3CL (3 Chymotrypsin-like Protease, 3CLpro), die auch als Hauptprotease (Mpro) bezeichnet wird. Sie ist der Angriffspunkt von verschiedenen Arzneistoffen, darunter Nirmatrelvir, Ensitrelvir, Leritrelvir und Simnotrelvir. Von diesen ist lediglich Nirmatrelvir in Europa zugelassen; es ist zusammen mit Ritonavir in Paxlovid™ enthalten. Ensitrelvir ist in Japan auf dem Markt, Leritrelvir und Simnotrelvir in China.

Obwohl Paxlovid vor allem bei rechtzeitigem Behandlungsbeginn schwere Verläufe und Todesfälle verhindern kann, ist es aus mehreren Gründen kein ideales Arzneimittel. Zum einen birgt es wegen der Ritonavir-Komponente ein erhebliches Interaktionspotenzial. Denn Ritonavir hemmt den Abbau von Nirmatrelvir über CYP3A4, gleichzeitig aber auch den von zahlreichen anderen Arzneistoffen. Zum anderen sind Resistenzen gegen Paxlovid durchaus möglich – und auch schon beobachtet worden.

Beide Nachteile könnte eine Neuentwicklung von Forschenden der Stanford University nicht haben. Das Team um Professor Dr. Michael Westberg stellt den Wirkstoffkandidaten ML2006a4 jetzt im Fachjournal »Science Translational Medicine« vor.

Bindung im aktiven Zentrum der Protease

ML2006a4 ist ein oral bioverfügbarer Mpro-Hemmer, der laut den Forschenden in Tierversuchen das Überleben von Mäusen mit SARS-CoV-2-Infektion ebenso gut sicherte wie Paxlovid. Die Lungen der Tiere waren unter ML2006a4 besser geschützt und die Viruslast im Körper war geringer als unter Paxlovid. Verglichen mit Nirmatrelvir weist ML2006a4 ein Vielfaches der Bindungsaffinität zu Mpro auf: ML2006a4 haftet für 330 Minuten, also 5,5 Stunden, an der Protease, während Nirmatrelvir nach ungefähr zwei Minuten wieder abfällt. Dies lässt laut einer Pressemitteilung der Stanford University darauf hoffen, dass ML2006a4 niedriger dosiert werden und ohne den interaktionsträchtigen Booster Ritonavir auskommen könnte. Allerdings steht diesbezüglich eine Bestätigung in klinischen Studien noch aus.

Um den neuen Wirkstoffkandidaten zu kreieren, nahmen die Forschenden laut eigenen Aussagen Boceprevir als Ausgangspunkt. Dies ist ebenfalls ein Proteasehemmer, der bei Hepatitis C eingesetzt wurde und in Kombination mit Interferon gute Heilungsraten erzielt, mittlerweile aber aufgrund der Verfügbarkeit von noch effektiveren, interferonfreien Alternativen in Europa nicht mehr auf dem Markt ist. Zu Beginn der Coronapandemie hatte das Team um Arbeitsgruppenleiter Professor Dr. Michael Lin Boceprevir bereits auf seine Eignung als Mpro-Hemmer hin untersucht und festgestellt, dass der Wirkstoff »einigermaßen gut« auch diese Protease hemmt.

Die Forschenden modifizierten die Boceprevir-Struktur daraufhin in vielen kleinen Schritten so, dass sie immer besser in das aktive Zentrum von Mpro passte. Als Bausteine standen ihnen dabei – wie allen Chemikern – hauptsächlich drei Atome zur Verfügung: Kohlenstoff, Stickstoff und Sauerstoff. »Es braucht viel Kreativität und Intuition, denn alle arbeiten mit denselben drei Atomen, aber es gibt eigentlich unendlich viele Möglichkeiten, sie anzuordnen«, sagt Lin. »Diese Modifikationen vorzunehmen, ist wie Atom-Tetris spielen.«

Als Ergebnis dieses Prozesses präsentieren die Forschenden nun also ML2006a4, für dessen weitere Entwicklung sie auf der Suche nach Sponsoren sind. Ihren Angaben zufolge könnte dies eine lohnende Investition sein, denn ML2006a4 scheint ersten Tests zufolge weniger anfällig für eine Resistenzentwicklung zu sein als Nirmatrelvir und Ensitrelvir, weil es eine andere Bindungsstelle hat. Die Stelle, an der ML2006a4 an die Mpro binde, sei für die Funktion der Protease essenziell. Mutationen, die zu einer Resistenz gegen ML2006a4 führen, seien daher sehr unwahrscheinlich. Auch diese Aussage gilt es allerdings, in weiteren Untersuchungen zu überprüfen.

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