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LDL-Rezeptor

Mögliches Bindeglied zwischen Alzheimer und Cholesterol

Hohe Spiegel des LDL-Rezeptors schützen Mäuse vor Alzheimer-ähnlichen Gehirnschäden, berichten US-amerikanische Forscher. Eine Überexpression des Rezeptors könnte ein Weg sein, die Neurodegeneration zu verlangsamen.
Christina Hohmann-Jeddi
28.06.2021  09:00 Uhr

Der Rezeptor des LDL-Cholesterols (Low density Lipoprotein-Rezeptor, LDLR) ist bereits ein Target in der lipidsenkenden Therapie, nun könnte es auch ein Target in der Behandlung der Alzheimer-Erkrankung werden. Darauf deuten Untersuchungen hin, die ein Forscherteam um Dr. Yang Shi von der Washington University School of Medicine in St. Louis nun im Fachjournal »Neuron« vorstellt. 

Der LDL-Rezeptor befindet sich in den Zellmembranen aller Tiere und ist für die Aufnahme der Lipid-Transportproteine in die Zellen für deren Fettversorgung zuständig. Lipidsenker wie Statine, PCSK9-Inhibitoren und Bempedoinsäure wirken über eine Steigerung der LDL-Rezeptor-Zahl, wodurch vermehrt LDL-Cholesterol aus dem Plasma entfernt wird. Der Rezeptor bindet dabei an den Proteinanteil der LDL-Moleküle, Apoprotein B-100.

Der LDLR bindet aber ebenfalls an Apolipoprotein (Apo) E, den stärksten genetischen Risikofaktor für Morbus Alzheimer. Welche Rolle das ApoE in der Pathogenese der Erkrankung spielt, ist noch unklar. Es stellt aber eine Verbindung zwischen dem Cholesterolstoffwechsel und der Alzheimer-Pathogenese dar. Auch hohe Cholesterolwerte im Blut sind ein Risikofaktor für eine Alzheimer-Erkrankung.

Das Team um Shi hatte bereits in früheren Studien gezeigt, dass ApoE die τ-assoziierte Neurodegeneration steigert, indem es die Mikroglia (Makrophagen im Gehirn) aktiviert. Einmal durch τ-Fibrillen aktiviert, beseitigen die Fresszellen auch Neuronen in ihrer Nähe und richten so Schäden an. Wie ApoE die Gliazellen anregt und ob eine Absenkung des ApoE-Levels im Gehirn die Neurodegeneration bremsen kann, war aber noch unklar.

Das untersuchte das Team nun mithilfe von Modellmäusen, die eine Tauopathie wie bei der Alzheimer-Pathogenese entwickeln. Diese Tiere kreuzten sie mit Mäusen, die den LDLR überexprimieren, also in hoher Zahl produzieren und in den Zellmembranen besitzen. Die Forscher untersuchten dann die Gehirne der vier Gruppen von Mäusen im Alter von neun Monaten: normale Mäuse, τ-Mäuse, normale Mäuse mit LDLR-Überexpression und τ-Mäuse mit LDLR-Überexpression. Im Alter von neun Monaten hatten die normalen Tiere und die Mäuse mit LDLR-Überexpression gesund aussehende Gehirne, dagegen zeigte sich bei den τ-Mäusen eine starke Atrophie des Organs. τ-Mäuse mit LDLR-Überexpression waren aber in deutlich besserer Verfassung und wiesen niedrigere ApoE-Level, geringere Mikroglia-Aktivierung und weniger Neurodegeneration auf.

Damit konnte das Team zeigen, dass die LDLR-Überexpression den ApoE-Spiegel im Gehirn absenken und die Aktivierung der Mikroglia unterdrücken kann, was die Neurodegeneration abbremst. Die LDLR-Überexpression habe eine schützende Wirkung, sagt Seniorautor Professor Dr. David Holtzman in einer Mitteilung der Universität. »Die LDLR-Konzentration im Gehirn mittels eines kleinen Moleküls oder eines anderen Ansatzes zu erhöhen, könnte eine attraktive Therapiestrategie sein.« Denn der Effekt einer Intervention sei stark und der LDLR-Signalweg auch in anderen Teilen des Körpers angreifbar. Da sich die Alzheimer-Erkrankung über Jahrzehnte langsam entwickelt, wäre ein früher Einsatz einer solchen Strategie notwendig, spätestens zum Zeitpunkt der τ-Fibrillen-Bildung.

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