Mit RNA-Interferenz gegen Coronaviren

Die Erfolgs-Story rund um die RNA-Interferenz und die sogenannten RNAi-Therapeutika beginnt vor einigen Jahren bei einer Pflanzenfirma, die über die Farbintensität ihrer Petunien höchst unglücklich war. Durch das Einbringen  eines Gens für violette Blüten in die Pflanzen, wollte das Unternehmen dem Abhilfe schaffen, erlebte aber eine große Überraschung: Sie hatte genau das Gegenteil erreicht – weiße Petunien. Die neue RNA hatte offenbar Gene der Blumen stillgelegt.

Der Prozess, der in den Pflanzen stattgefunden hat, wurde weiter untersucht, führte 2006 zur Vergabe eines Nobelpreises und ist heute unter dem Namen RNA-Interferenz bekannt. Mit Patisiran (Onpattro®) und Givosiran (Givlaari®) hat die Firma Alnylam bereits zwei RNAi-Therapeutika auf den Markt gebracht. Das Prinzip: Kurze RNA-Stücke, sogenannte small interfering RNA (si­RNA), führen im Organismus dazu, dass komplementäre mRNA selektiv abgebaut wird. Somit steht diese mRNA nicht mehr für die Proteintranslation zur Verfügung und die Menge des von ihr kodierten Proteins in der Zelle nimmt ab. 

Nun kündigt Alnylam an, zusammen mit dem Unternehmen Vir Biotechnology einen RNAi-Wirkstoff zur Behandlung oder Prävention der SARS-CoV-2-Infektion entwickeln zu wollen.  Insgesamt wurden rund 350 potenzielle Kandidaten, jeweils siRNA, getestet. Diese zielten auf weitgehend unveränderliche Regionen des SARS-CoV-2-Genoms ab, einem RNA-Virus. Insgesamt konnten mehrere hochwirksame siRNAs identifiziert werden, die in einem In-vitro-Modell des SARS-CoV-2-Lebendvirus eine 99,9- prozentige Verringerung der Virusvervielfältigung zeigten.

Für einige davon geht die Reise vermutlich weiter. Als Erstes für den Kandidaten VIR-2703, der den Wissenschaftlern offenbar am besten geeignet schien. VIR-2703 zielt auf eine bestimmte Stelle im Genom des Virus ab, teilt Alnylam auf Nachfrage der PZ mit, will aber noch nicht verraten, welche Stelle es genau ist.

In Dosis-Wirkungs-Analysen zeigte sich, dass die effektive Konzentration von VIR-2703 für eine 50-prozentige Hemmung  im Lebendvirusmodell weniger als 100 pmol beträgt. Um eine Hemmung von mehr als 95 Prozent zu erreichen, war im Labor eine Wirkstoff-Konzentration von weniger als 1 nmol nötig. Darüber hinaus konnte VIR-2703 die Reaktivität gegen mehr als 99,9 Prozent der mehr 4.300 SARS-CoV-2-Genome vorhersagen, die derzeit in öffentlichen Datenbanken verfügbar sind. Last but not least wurde auch eine Kreuzreaktivität gegen den Erreger SARS-CoV vorhergesagt. 

Die beiden Unternehmen planen ein baldiges Treffen mit der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA und andere Regulierungsbehörden, um über einen möglichen beschleunigten Antragsweg für ein neues Prüfpräparat zu beraten. Der Beginn klinischer Studien ist für Ende des Jahres vorgesehen. Es sei geplant, VIR-2703 als Inhalationspräparat für die potenzielle Behandlung und/oder Prävention von Covid-19 zu entwickeln. 

Dafür sollen zusätzlich zum Prüfkandidaten VIR-2703, der wie gesagt auf das Genom des neuartigen Coronavirus abzielt, Fortschritte bei der pulmonalen Verabreichung von siRNA genutzt werden. Dabei werden Ziel-Gene im Respirationstrakt bei mehreren Zelltypen – darunter auch Zellen im Respirationstrakt, die möglicherweise die Ziele für eine SARS-CoV-2-Infektion darstellen – weitgehend unterdrückt. Auf Nachfrage teilt Alnylam mit, dass man Proteine im Blick hat, die das Coronavirus für den Eintritt in die Zellen benötigt, unter anderem ACE2 und TMPRSS2. Wenn deren Proteinsynthese durch siRNA gehemmt würde, liegt ein Nutzen bei Covid-19 auf der Hand. Ein drittes Target-Gen hält das Unternehmen vorerst noch geheim.