Studie

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Losartan aktiviert braunes Fett

Anders als weißes Fettgewebe, das überschüssige Energie vorwiegend in Form von Triglyceriden speichert, wandelt braunes Fettgewebe chemische Energie unmittelbar in Wärme um. Verantwortlich dafür ist insbesondere das mitochondriale Entkopplungsprotein Thermogenin, das auch als Uncoupling-Protein 1 (UCP1) bezeichnet wird. Es nutzt den Protonengradienten der inneren Mitochondrienmembran zur Wärmeproduktion, anstatt ihn für die ATP-Synthese verfügbar zu machen. Die Existenz funktionell aktiven braunen Fettgewebes beim erwachsenen Menschen ist seit mehreren Jahren bekannt, doch seine klinische Bedeutung ist bislang nur unzureichend charakterisiert.

Eine Forschungsgruppe um Dr. Nicolás Gómez-Banoy von der Rockefeller University in New York analysierte nun mithilfe künstlicher Intelligenz und umfangreicher klinischer Datensätze die gesundheitlichen Auswirkungen braunen Fettgewebes. Ihre Daten publizierte sie im Fachjournal »Nature«.

Grundlage waren PET-CT-Untersuchungen von insgesamt 101.243 Patienten des Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Bei 8897 Personen ließ sich metabolisch aktives braunes Fettgewebe nachweisen. Für die detaillierte statistische Auswertung wurden diese Patienten mit 17.405 Personen ohne nachweisbares braunes Fettgewebe verglichen, wobei unter anderem Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index und Umgebungstemperatur berücksichtigt wurden.

Die Ergebnisse zeigen bemerkenswerte Zusammenhänge: Patienten mit nachweisbarem braunem Fettgewebe hatten eine um 58 Prozent geringere statistische Wahrscheinlichkeit für Typ-2-Diabetes (Odds Ratio [OR] 0,42) und eine um 47 Prozent geringere statistische Wahrscheinlichkeit für chronische ischämische Herzerkrankungen (OR 0,53). Auch Hypertonie und Fettstoffwechselstörungen waren seltener.

Überraschenderweise fanden sich darüber hinaus Assoziationen mit psychischen Erkrankungen. So waren depressive Episoden (OR 0,68), Angststörungen (OR 0,78) und Schlafstörungen (OR 0,77) bei Personen mit braunem Fettgewebe weniger häufig dokumentiert.

Mithilfe eines KI-gestützten Bildanalyseverfahrens gelang es den Forschern außerdem, die metabolische Aktivität des braunen Fettgewebes bei rund 8700 Patienten quantitativ zu bestimmen und einzelnen anatomischen Fettdepots zuzuordnen. Dabei zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen der Aktivität des Gewebes und der kardiometabolischen Gesundheit: Je höher die Aktivität, desto geringer war im Allgemeinen die Häufigkeit von Typ-2-Diabetes, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern. Besonders ausgeprägt waren diese Assoziationen beim braunen Fettgewebe in der Achselregion. Eine höhere Aktivität dieses Fettdepots ging zudem mit einer geringeren Menge viszeralen Fettgewebes einher.

Auch zahlreiche Laborparameter stützten den Zusammenhang mit einem günstigeren metabolischen Gesundheitsprofil. Patienten mit braunem Fettgewebe wiesen niedrigere Glucose- und HbA1c-Werte, geringere Triglyceridkonzentrationen und höhere HDL-Cholesterinspiegel auf. Interessanterweise waren allerdings auch Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin erhöht, während das sogenannte Remnant-Cholesterin niedriger lag.

Darüber hinaus fanden sich günstigere Entzündungsmarker, niedrigere Lebertransaminasen und echokardiografische Hinweise auf eine geringere linksventrikuläre Remodellierung. Die Befunde sprechen dafür, dass braunes Fettgewebe mit einem umfassenderen metabolischen und kardiovaskulären Gesundheitsprofil assoziiert ist, als bisher bekannt war.

Aus pharmakologischer Sicht besonders interessant ist die Beobachtung, dass Losartan den Stoffwechsel des braunen Fettgewebes zu aktivieren scheint. Bei der systematischen Untersuchung von 125 Arzneistoffen stellten die Forschenden fest, dass bei Einnahme bestimmter Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten mit einer höheren Wahrscheinlichkeit zu rechnen ist, dass braunes Fettgewebe nachweisbar ist. Für Losartan ergab sich eine Odds Ratio von 1,36, für Valsartan von 1,52. Demgegenüber waren unter anderem die Betablocker Atenolol und Propranolol sowie mehrere selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer mit einer geringeren Nachweiswahrscheinlichkeit assoziiert.

An kultivierten braunen Fettzellen konnten die Forschenden zeigen, dass Losartan die Expression des UCP1-Gens und von weiteren thermogenen Genen steigert und die entkoppelte mitochondriale Atmung erhöht. Überraschenderweise beruhte dieser Effekt nicht ausschließlich auf der Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors. Vielmehr identifizierten die Forschenden eine Aktivierung des nukleären Rezeptors PPARγ als entscheidenden Mechanismus.

Besonders interessant war dabei der Losartan-Metabolit EXP3179, der selbst keine relevante Affinität zum AT1-Rezeptor besitzt und die PPARγ-abhängige Genexpression stimuliert. Der pharmakologisch am AT1-Rezeptor aktive Metabolit von Losartan, EXP3174, zeigte diese Wirkung dagegen nicht.

Auch im Tiermodell bestätigte sich das thermogene Potenzial von Losartan. Mäuse, die Losartan erhielten, zeigten eine erhöhte UCP1-Expression im braunen Fettgewebe sowie einen gesteigerten Sauerstoffverbrauch und Energieumsatz.

Die Ergebnisse sind insbesondere vor dem Hintergrund der langjährigen klinischen Anwendung von Losartan interessant. Der Wirkstoff könnte möglicherweise zusätzliche metabolische Eigenschaften besitzen, die über seine antihypertensive Wirkung hinausgehen. Ob diese Beobachtungen eine therapeutische Bedeutung haben könnten, ist unklar.

Insgesamt liefert die Untersuchung neue Hinweise darauf, dass braunes Fettgewebe weit mehr als ein Organ der Wärmeproduktion ist. Seine metabolische Aktivität könnte eng mit der Gesundheit des Herz-Kreislauf-Systems, dem Glucosestoffwechsel und möglicherweise auch psychischen Erkrankungen verknüpft sein.

Zugleich demonstriert die Studie, wie sich durch die Kombination großer klinischer Datensätze, künstlicher Intelligenz und experimenteller Pharmakologie neue Einsatzmöglichkeiten bereits zugelassener Arzneistoffe identifizieren lassen.