Lebensgefährliche Verwirrtheit

Auch wenn dem Delir in den letzten Jahren zunehmende Aufmerksamkeit in der Laienpresse geschenkt wird, ist es keine Entdeckung der modernen Medizin. Erste Beschreibungen reichen bis in die Antike zurück. Hippokrates von Kos (etwa 460 bis 370 vor Christus) erkannte bereits wesentliche Charakteristika dieses schweren Krankheitsbildes. So beobachtete er, dass »… bei akutem Fieber, Lungenentzündung, Meningitis (›Phrenitis‹) und akuten Kopfschmerzen (…) die Patienten mit den Händen in der Luft umherfuchteln, auf der Bettdecke Flusen zupfen und Spreu von der Wand pflücken. Alle diese Zeichen sind ungünstig, im Grunde tödlich.«

Abgeleitet aus dem Lateinischen ­bedeutet der Begriff Delir so viel wie »wahnsinnig sein« (lateinisch: delirare) oder »aus der Spur geraten« (lateinisch: de lira ire), was das klinische Bild recht plastisch vor Augen führt. Polypharmazie sowie anticholinerge, dopaminerge und serotonerge Effekte von Arzneimitteln sind nicht selten wesentlich an der Entstehung eines Delirs beteiligt, sodass der Apotheker hier einen wertvollen Beitrag leisten kann.

Delirante Zustandsbilder sind keineswegs selten und können prinzipiell in jedem Lebensalter auftreten, auch wenn ältere und multimorbide Patienten häufiger betroffen sind. 29 bis 64 Prozent der älteren Menschen entwickeln während eines stationären Aufenthalts ein Delir; es zählt zu den häufigsten postoperativen Komplika­tionen (1). Herzoperationen und intensivmedizinische Maßnahmen stellen ein besonderes Risiko dar (Tabelle 1).

In Pflegeeinrichtungen sollen sogar bis zu 70 Prozent der Bewohner unter einem Delir leiden. Auch wenn ein demenzielles Syndrom einen Risikofaktor für die Entwicklung eines Delirs darstellt, ist es keine zwingende Voraussetzung. Es werden daher Delirien bei und ohne Demenz unterschieden.

Davon abzugrenzen sind delirante Syndrome durch Alkohol oder andere psychotrope Substanzen, die sowohl infolge eines Substanzentzugs als auch bei einer Intoxikation auftreten können.

Ein Delir ist ein akuter Verwirrtheitszustand, der in Abgrenzung zur einer Demenz weniger als sechs Monate ­anhält. Typischerweise klingen die Symptome nach zehn bis zwölf Tagen ab, bei älteren Patienten sind jedoch längere Verläufe über einen Monat möglich. Zu den drei Kardinalsymptomen des Delirs zählen

• Störungen der Kognition,
• akuter Beginn mit Entwicklung über meist wenige Stunden und
• fluktuierender Verlauf mit einer ganz charakteristischen Verschlechterung in den späten Nachmittags- und Abendstunden (sogenanntes Sun-Downing).

Man unterscheidet ein hyperaktives und ein hypoaktives Delir. Bei mehr als 50 Prozent der Betroffenen finden sich Anteile beider Formen (gemischtes Delir).

Das Alkoholentzugsdelir ist ein typisches Beispiel für ein hyperaktives Delir. Neben psychomotorischer Unruhe, erhöhter Irritabilität, Halluzinationen und Angst stehen ausgeprägte vegetative Zeichen wie Hypertonie, Tachykardie und Tremor im Vordergrund.

Während derartige Symptome im klinischen Alltag nicht zu übersehen sind und Behandler wie Angehörige in erheblichem Maß herausfordern, ist das häufigere hypoaktive Delir sehr viel schwieriger zu erkennen. Zum ­Beispiel durch Medikamenten­effekte oder metabolische Erkrankungen verursacht, bestimmen hier Bewegungsarmut, fehlende oder nur geringe ­Kontaktaufnahme und Apathie das klinische Bild. Vegetative Begleitsymp­tome sind kaum existent. Halluzina­tionen und Desorientierung werden erst durch Befragung deutlich.

Das hypoaktive Delir wird daher sehr viel häufiger übersehen und ist demzufolge mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Nur durch die Sensibilisierung aller an der Patientenbetreuung beteiligten Gruppen kann es gelingen, dieses alltagsrelevante Krankheitsbild zu erkennen.

An der Entstehung eines Delirs sind zahlreiche Faktoren beteiligt. Prinzipiell kann jeder Mensch in Abhängigkeit von individueller Empfänglichkeit und exogenen Einflüssen ein Delir entwickeln.

Prädisponierende Risikofaktoren ­erhöhen die Vulnerabilität (Verletzbarkeit) des Gehirns. Hierzu zählen vor ­allem hohes Lebensalter, bestehende Demenz, sensorische Defizite (Hör- und/oder Sehbehinderung), Multimorbidität und Polypharmazie. In diesen Situationen können bereits schwache exogene Noxen wie eine fremde Umgebung oder Immobilisation ein Delir auslösen.

Als auslösende Faktoren sind insbesondere Schlaganfälle, Infektionen, vor allem Harnwegsinfekte und Pneumonien, Störungen des Wasser- und Elek­trolythaushalts und delirogene Arzneimittel zu nennen (Tabelle 1). Auf Ebene der Neurotransmitter scheinen ein cholinerges Defizit sowie erhöhte Dopamin-Spiegel am häufigsten an der Entstehung des Delirs beteiligt zu sein (2). Hierdurch erklärt sich der deliro­gene Effekt anticholinerg wirksamer Arzneimittel. Daher spielt die Medika­tionsanalyse eine entscheidende Rolle in der Delirprävention.

Angesichts der schweren Folgen eines Delirs spricht man heute nicht mehr vom »Durchgangssyndrom«, denn dieser früher oft verwendete Begriff suggeriert Harmlosigkeit. Ein Delir ist ein Prädiktor für schlechtes funktionelles Überleben und sogar Tod! 22 bis 70 Prozent der älteren Menschen, die im Krankenhaus diesen Verwirrtheitszustand entwickeln, sterben daran (3).

Die erhöhte Komplikationsrate während eines Krankenhausaufenthalts wird zum einen durch die vermehrte Selbstgefährdung deliranter Patienten verursacht. So passiert es, dass sie einen Blasenkatheter oder ­Beatmungsschläuche herausreißen und sich dabei schwer verletzen oder über Bettgitter steigen, stürzen und Knochenbrüche erleiden. Dies sind nur ­einige Beispiele dafür, wie ein Delir Folgeerkrankungen begünstigt.

Ein Delir erhöht zudem die Wahrscheinlichkeit, in einer Institution betreut werden zu müssen (2,5-fach), eine Demenz zu entwickeln (12-fach) oder bei bestehender Demenz eine raschere Progression zu erleiden (6). Man geht heute davon aus, dass ein Delir in 30 bis 40 Prozent der Fälle vermeidbar ist. Umso wichtiger ist eine konsequente Prävention.

Die Diagnose »Delir« wird klinisch gestellt. Daher spielt das Erkennen der für ein Delir so typischen Verhaltensänderungen die entscheidende Rolle (Kasten ). Das ICD-10 charakterisiert dieses ätiologisch unspezifische hirnorganische Syndrom durch gleichzeitig bestehende Beeinträchtigungen von

• Bewusstsein und Aufmerksamkeit,
• Wahrnehmung,
• Denken,
• Gedächtnis,
• Psychomotorik,
• Emotionalität und
• Schlaf-Wach-Rhythmus.

Anhand etablierter Delirskalen wie dem Confusion Assessment Method (CAM) können diese erfasst werden. In einem zweiten Schritt gilt es, mögliche Auslöser zu identifizieren. Neben der Überprüfung der Medikation und eines eventuellen Substanzmissbrauchs müssen vor allem neurologische und internistische Krankheitsbilder abgeklärt werden. Nur so wird eine kausale Therapie des Delirs möglich.

Neben einer internistisch-neurologischen Untersuchung erfolgt stets die Bestimmung von Routinelaborparametern wie Elektrolyten, Leber- und Nierenwerten, Blutzucker, Infektparameter und Urinstatus. Im Einzelfall kann eine erweiterte Diagnostik mittels zerebraler Bildgebung (kraniales Computer- oder Kernspintomogramm, beispielsweise zur Schlaganfallabklärung), Elektroenzephalogramm (zur Klärung eines ursächlichen Status epilepticus) oder Liquoruntersuchung (bei vermuteter Enzephalitis) erforderlich werden.

Generell ist eine frühe Diagnosestellung anzustreben. Vermutlich ­bestehen dann bessere Aussichten, ­einen ungünstigen Verlauf zu verhindern. Das Nichterkennen eines Delirs ist mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Auch wenn oft ein Auslöser, beispielsweise ein Harnwegsinfekt, im Vordergrund steht, sind insbesondere bei alten und multimorbiden Patienten nicht selten mehrere Faktoren an der Entwicklung eines Delirs beteiligt.

Gemäß der aktuellen Studienlage gibt es keine Evidenz, dass eine Pharmakotherapie Schwere oder Verlauf des Delirs positiv beeinflussen kann. Medikamentöse Therapien wirken rein symptomatisch.

Die beste Therapie des Delirs ist damit die Prävention, auch wenn ­viele Empfehlungen zur nicht-medikamentösen Prävention nicht in wissenschaftlichen Studien geprüft sind. Andererseits erreichen spezielle Stationen, die Umweltfaktoren auf ältere und delirgefährdete Personen ­abstimmen, bessere Behandlungsergebnisse.

Durch regelmäßiges Screening anhand etablierter Skalen, zum Beispiel der Delirium Observation Scale (DOS), können Risikopatienten frühzeitig identifiziert und Angehörige über das Krankheitsbild informiert und in die Prävention einbezogen werden. Wiederholte Hilfe bei der Reorientierung, kognitive Stimulation, das Bereitstellen von Hör- und Sehhilfen, Schmerzkontrolle, Frühmobilisation und das Vermeiden von Polypharmazie sind nur eine Auswahl möglicher Interventionen. Alle Maßnahmen zur Präven­tion und Therapie des Delirs erfordern eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit aller Beteiligten: Angehörige und Betreuer, Pflegekräfte, Ärzte und Apotheker (Tabelle 2).

Polypharmazie ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung eines Delirs bei geriatrischen Akutpatienten (7). Durch Interaktionen mit dem cholinergen, dopaminergen oder serotonergen System können diverse Arzneistoffe an der Entstehung eines Delirs beteiligt sein. Die kontinuierliche Medikationsanalyse und das Absetzen nicht dringend benötigter Arzneistoffe leisten einen wertvollen Beitrag zur Prävention.

Verschiedene Studien zeigen, dass computergestützte Medikationsmanagement-Systeme in Altenheimen, die im Bedarfsfall eine pharmazeutische Intervention initiieren, die Häufigkeit eines Delirs deutlich reduzieren können (8, 9).

Arzneistoffe mit anticholinerger Wirkung sind bei Patienten mit Demenz, Delir oder erhöhtem Risiko für ein Delir zu vermeiden. Eine aktuell im JAMA publizierte Studie kommt zu dem Schluss, dass die langfristige Therapie mit starken Anticholinergika mit einem erhöhten Demenzrisiko einhergeht (10). Die Autoren folgern, dass es wichtig ist, die anticholinerge Last bereits bei Patienten ab dem mittleren Lebensalter möglichst gering zu halten.

Anticholinergika können die Lebensqualität älterer multimorbider Patienten aufgrund häufiger Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Obstipation, Sehstörungen, ZNS-Nebenwirkungen und beeinträchtigter Thermoregu­lation durch vermindertes Schwitzen stark einschränken. Häufig führen die Nebenwirkungen auch zu Verordnungskaskaden mit Ansetzen weiterer Wirkstoffe.

Auch Benzodiazepine haben anticholinerge Effekte. Ihr Einsatz bei deliranten Patienten ist stets kritisch zu hinterfragen. Bei Patienten mit Benzodiazepin-Abhängigkeit kann durch ein abruptes Absetzen jedoch ein Delir ausgelöst oder verstärkt werden. Insbesondere an Schnittstellen wie der Klinikeinweisung sollte darauf geachtet werden, dass die regelmäßige ­Einnahme auch geringer Dosen (etwa 3 mg Bromazepam) erfragt und bei ­Abhängigkeit fortgeführt wird.

In der Gruppe der Psychopharmaka treten anticholinerge Effekte vor allem bei trizyklischen Antidepressiva wie Amitriptylin und Imipramin sowie den Antipsychotika, zum Beispiel Clozapin, auf. Zusätzlich kommen Interaktionen mit dem dopaminergen und serotonergen System hinzu.

Weiterhin ist der Einsatz von H1-Antihistaminika mit starker anticholinerger Komponente wie Diphenhydramin, Dimenhydrinat oder Doxylamin kritisch zu sehen (12). Auch zur Behandlung der Dranginkontinenz sind Anticholinergika zu vermeiden (Tabelle 3).

Bei geriatrischen Patienten im Delir oder mit einem erhöhten Risiko dafür sollten neben anticholinergen Wirkstoffen auch weitere Arzneistoffe, die ein Delir auslösen oder verstärken können, vermieden werden, wann immer dies medizinisch möglich ist. Dies sind zum Beispiel Z-Substanzen, Sedativa, H2-Rezeptorantagonisten (Ranitidin, Cimetidin) und systemische Corticosteroide (13).

Die Kombination von ZNS-aktiven Substanzen (Antidepressiva, Antipsychotika, Benzodiazepine, Z-Substanzen und Opioide) führt bei geriatrischen Patienten zu vermehrten Stürzen. Für Benzodiazepine und Opioide ist zusätzlich eine erhöhte Frakturrate belegt. Die Beers-Liste empfiehlt, die Kombination von mehr als zwei ZNS-aktiven Substanzen nach Möglichkeit zu vermeiden.

Neu angesetzte Wirkstoffe, zum Beispiel Stimulanzien, Antipsychotika und Antidepressiva, die Schlafstörungen hervorrufen können, sind auch unter diesem Aspekt zu bewerten. Denn ein adäquater Schlaf-Wach-Rhythmus unterstützt die Prävention des Delirs.

Einige Antibiotika werden als potenziell delirogen diskutiert. Jedoch erhöht auch eine akute Infektion das Risiko. Im Vergleich zu anderen Antibiotika zeigen Fluorchinolone, Makrolide und Sulfonamide wie Cotrimoxazol ein deutlich erhöhtes Risiko für das Auftreten psychotischer Symptome (14). Laut Rote-Hand-Brief vom April 2019 sollen Fluorchinolone bei leichten bis mittelschweren Infektionen nur noch eingesetzt werden, wenn andere Antibiotika nicht infrage kommen.

Es wird immer wieder versucht, die Delir-Inzidenz medikamentös zu reduzieren. Bislang gibt es jedoch keine belastbaren Daten für einen routinemäßigen Einsatz. Während die prophylaktische Gabe von niedrig dosiertem Haloperidol bei geriatrischen Patienten vor einer Hüft-Totalendoprothese sowohl Schwere als auch Dauer des Delirs (nicht jedoch die Inzidenz) senken konnte (15), wurde die Mortalität in einer aktuellen Studie an Intensivpatienten nicht reduziert. Der Einsatz wird für diese Patienten nicht empfohlen (16).

Wann immer möglich, sollte eine kausale Therapie der das Delir verursachenden Erkrankung erfolgen, wie in den Leitlinien des English National Guideline Centre (erstellt im Auftrag des National Institute for Health and Care Excellence) empfohlen (20). So kann die Behandlung eines fieberhaften Infekts, einer Exsikkose oder metabolischen Entgleisung eine rasche Besserung bewirken – ohne weitere Maßnahmen. Parallel sollten nicht-medikamentöse Maßnahmen zur Delirprävention umgesetzt werden. Erst wenn all dies zu keiner klinischen Verbesserung führt, ist eine medikamentöse Therapie zu ­erwägen.

Eine ausgeprägte vegetative Symptomatik wie Tachykardie, Hypertonie, Hyperthermie und Unruhe kann mit α2-Rezeptoragonisten und Betablockern behandelt werden. Bei starker Agitation können leitliniengerecht α2-Rezeptoragonisten (Clonidin, Dexmedetomidin) oder kurzwirksame Benzodiazepine zum Einsatz kommen. Antipsychotika sind bei Agitation ohne produktiv-psychotische Symptome nicht angezeigt.

Benzodiazepine wirken potenziell delirogen und lösen häufig paradoxe Reaktionen aus. Daher ist ihr Einsatz kritisch abzuwägen. Lang wirksame Substanzen wie Diazepam und Lor­azepam sind nur zur Behandlung des Alkoholentzugsdelirs empfohlen, je nach Symptomatik in Kombination mit Antipsychotika oder Clonidin. Im sta­tionären Bereich kann alternativ zu ­Benzodiazepinen auch Clomethiazol eingesetzt werden (21).

Eine aktuelle randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an beatmeten Intensivpatienten kommt zum Ergebnis, dass die Antipsychotika Haloperidol und Ziprasidon im Vergleich zu Placebo die Dauer eines hyperaktiven oder hypoaktiven Delirs nicht signifikant verkürzen (22). Dieses Ergebnis schließt nicht aus, dass andere Subgruppen wie nicht-beatmete Patienten im hyperaktiven Delir von Antipsychotika profitieren oder dass andere Antipsychotika besser wirksam sein könnten. Dennoch ist die Gabe von Antipsychotika insbesondere im hypoaktiven Delir kritisch zu hinterfragen. Auch für Normalstationen gibt es ak­tuell keine Daten, dass Antipsychotika die Dauer und Schwere des Delirs, die Länge des Klinikaufenthalts oder Mortalität reduzieren (23).

Anders ist die Situation bei einem Delir mit Eigen- oder Fremdgefährdung, das durch nicht-medikamentöse Interventionen nicht beherrschbar ist. Hier sollte schnell gehandelt werden, um Zwangsmaßnahmen und Fixierung möglichst zu vermeiden. Zur Kontrolle produktiv-psychotischer Symptome können Haloperidol, Olanzapin, Que­tiapin, Risperidon und Ziprasidon eingesetzt werden. Zwei randomisierte kontrollierte Pilotstudien weisen darauf hin, dass Quetiapin, das bereits in geringen Dosierungen sedierend und angstlösend wirkt, bei der Behandlung des Delirs wirksam sein könnte (24, 25).

Weitere Studien sind nötig, um herauszufinden, ob bestimmte Antipsychotika für bestimmte Subgruppen oder Symptome besser geeignet sind. Vorerkrankungen wie Demenz und ­Parkinson-Erkrankung sind in die Auswahl der Medikation einzubeziehen (Tabelle 4).

Die Therapie soll möglichst peroral erfolgen und bis zum gewünschten ­Effekt langsam gesteigert werden. Antipsychotika sind nicht als Bedarfsmedikation und nicht zur langfristigen Gabe geeignet. Ein Monitoring der Symptomatik wird mehrmals täglich empfohlen. Bei Besserung sollte am folgenden Tag mit dem Ausschleichen begonnen werden, um eine möglichst kurze Therapiedauer zu erreichen.

Da Patienten mit einer Parkinson-Erkrankung empfindlich auf Antipsychotika reagieren, ist das Spektrum der Wirkstoffe im Delir auf Quetiapin und Clozapin beschränkt. Bei Einsatz von Clozapin sind Kontrollen des Blutbilds und des Herzens (EKG) wegen der möglichen Nebenwirkungen Agranulozytose, Myokarditis und Kardiomyopathie nötig.

Die Therapie des Delirs – und idealerweise dessen Prävention – ist eine interdisziplinäre Herausforderung. Diese beginnt schon bei der Diagnostik, denn aufgrund des variablen klinischen Erscheinungsbilds ist ein Delir oft nicht leicht zu erkennen. Insbesondere das hypoaktive Delir wird häufig übersehen. Dabei stehen ein rascher, primär nicht-medikamentöser Therapiebeginn und die Beseitigung der auslösenden Noxen im Vordergrund, um das bestmögliche Ergebnis für den Patienten zu erreichen. Apotheker können in enger Kooperation mit Ärzten, Pflegekräften und Angehörigen dazu beitragen, unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu erkennen und zu berücksichtigen.