KI nicht mehr wegzudenken

Das virtuelle Screening wurde lange mit ligandenbasierten Methoden durchgeführt. Mit der wachsenden Zahl bekannter Proteinstrukturen gewinnt strukturbasiertes Screening aber rapide an Bedeutung.

Es sind Anbieter wie die Firma Enamine Ltd. aus der Ukraine oder Otava Chemicals aus Kanada, die große Bibliotheken chemischer Bausteine bereithalten, aus denen sie via Ein- oder Zweischrittsynthese große Mengen an verschiedenen Verbindungen synthetisieren können. Heute beträgt die Anzahl an Make-on-Demand-Verbindungen der ukrainischen Firma 36 Milliarden mit einer Erfolgsrate von 80 bis 90 Prozent in der Synthese. In dieser Größenordnung spielen experimentelle Screeningverfahren keine Rolle mehr und nur virtuelle Screeningverfahren sind überhaupt in der Lage, solche Datenmengen zu verarbeiten. Es ist daher nicht verwunderlich, dass in der Chemie-Informatik Ultra-Large-Library-Screeningverfahren heutzutage eine große Rolle spielen.

Dabei werden diese riesigen Bibliotheken virtuell an Rezeptoren gedockt und basierend auf den Ergebnissen wenige Hundert Verbindungen ausgewählt, bestellt, synthetisiert und getestet (9, 10). Dieser Prozess gleicht der Suche nach einer Nadel im Heuhaufen. Nur wird der Heuhaufen immer größer.

Erste Studien an G-Protein gekoppelten Rezeptoren wie 5HT_2A-Rezeptoren oder D₄-Rezeptoren zeigen, dass diese Methoden dazu in der Lage sind, neue Verbindungen zu identifizieren, die bisher unbekannte Grundgerüste haben und mit neuen Eigenschaften aufwarten. Ein Nachteil ist, dass sie auf der Rekombination bekannter Bausteine durch leicht zugängliche Synthesen beruhen und daher keine komplexeren Verbindungen identifizieren können. Auch ist die Anzahl an möglichen Verbindungen inzwischen so hoch, dass es auch großen Computerclustern schwerfällt, alle Verbindungen zu screenen. Methoden des klassischen ligandenbasierten Designs können hier helfen, den Suchraum anhand von Moleküleigenschaften einzugrenzen.

Mit »AlphaFold 2« als Durchbruch in der Strukturvorhersage und Ultra-Large-Library-Screening sind viele Proteine dem strukturbasierten Design zugänglich gemacht worden. In Zukunft wird es vor allem darum gehen, die Methoden zu verfeinern und an spezielle Anforderungen anzupassen.