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Pharmazie

02.08.1999
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NEU AUF DEM MARKT

Efavirenz, Abacavir und Eptifibatid

von Ulrich Brunner, Eschborn, Brigitte M. Gensthaler, München

In den USA und Kanada schon seit längerem zugelassen, ist der nicht-nukleosidische Reverse Transkriptase-(RT)-Hemmer Efavirenz zur HIV-Therapie jetzt auch in Deutschland verfügbar. Ebenfalls neu für diese Indikation ist der nukleosidische RT-Hemmer Abacavir. Das Peptid Eptifibatid soll die Herzinfarkt- und Todesrate bei Patienten mit akuten Koronarsyndromen senken.

Efavirenz

Mit Efavirenz ist seit Juli nach Nevirapin der zweite nicht-nukleosidische Hemmstoff der Reversen Transkriptase (NNRTI) in Deutschland auf dem Markt (DMP-266, Sustiva® 200 mg Hartkapseln; Dupont Pharma). Die Vertreter dieser Stoffgruppe hemmen nicht-kompetitiv das für die Virusvermehrung unentbehrliche Enzym RT. Wie Nevirapin ist Efavirenz zugelassen zur antiviralen Kombinationstherapie bei HIV-1-infizierten Erwachsenen. Pluspunkt: Aufgrund der langen Halbwertszeit von 52 bis 76 Stunden (Einzeldosis) und 40 bis 55 Stunden nach Mehrfachgaben genügt die einmal tägliche orale Gabe, in der Regel von 600 mg. Bei Kindern ab drei Jahren und Jugendlichen wird nach Körpergewicht dosiert. Efavirenz wird sehr stark an Plasmaproteine gebunden.

Da die Monotherapie sehr rasch resistente Viren induziert, wird Efavirenz immer kombiniert. In mehreren klinischen Studien mit Efavirenz in Kombination mit nukleosidischen RT-Hemmern und/oder Proteasehemmstoffen wurde eine Senkung der Viruslast unter 400 Kopien/ml, teilweise bis unter 50 (Nachweisgrenze) und erhöhte CD4-Lymphozytenzahlen an antiretroviral un- oder vorbehandelten Patienten gezeigt. Die Kombination von Efavirenz plus Zidovudin plus Lamivudin war dabei effektiver als Indinavir plus Zidovudin plus Lamivudin (DMP 266-006). Hinsichtlich der Reduktion der Viruslast unter 400 Kopien/ml war die Vierfachkombination Efavirenz plus Indinavir plus zwei NRTIs nach 36 Wochen signifikant wirksamer als die Dreifachkombination ohne Efavirenz (DMP 266-020). Die Virusunterdrückung war ebenfalls signifikant höher bei einer Vierfachkombination mit Nelfinavir gegenüber der Dreierkombi von Efavirenz oder Nelfinavir plus zwei NRTIs. Kreuzresistenzen zwischen den drei NNRTIs sind wahrscheinlich.

Efavirenz darf nicht bei schweren Leberschäden und nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam oder Triazolam angewendet werden, da es über Cytochrom CYP 3A4 deren Metabolismus hemmt, und schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auftreten können. Andererseits beschleunigt es durch Induktion von P450-Enzymen seinen eigenen Abbau und den von Indinavir, Saquinavir und Clarithromycin. Die Plasmaspiegel von Nelfinavir werden erhöht. Rifampicin beschleunigt den Abbau von Efavirenz.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hautausschläge und zentralnervöse Symptome wie Kopfschmerzen, Benommenheit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit und Schwindel. Daher soll das Medikament in den ersten zwei bis vier Wochen vor dem Schlafengehen genommen werden.

Abacavir

Auch ein nukelosidischer Hemmstoff der Reversen Transkriptase (NRTI) ergänzt ab sofort das HIV-Therapieregime. Nach der europäischen Zulassung von Abacavir führte der Hersteller Glaxo Wellcome zum 15. Juli die Substanz unter dem Handelsnamen Ziagen® in Deutschland ein. Behandelt werden dürfen bislang erwachsene HIV-Infizierte in der antiretroviralen Kombinationstherapie.

Die Wirksamkeitsnachweise basieren hauptsächlich auf Studienergebnissen mit nicht vorbehandelten Patienten die Abacavir in Kombination mit den NRTIs Lamivudin (AZT) und/oder Zamivudin (3TC) erhielten.

Mit dem neuen Therapieregime könnten eventuell Kreuzresistenzen und Wechselwirkungen vermieden werden. Der neue NRTI, der scheinbar genauso effektiv wie ein Proteasehemmer wirkt, wird nicht über das Cytochrom P450 abgebaut. Die Kombination von AZT und 3TC (Combivir®) mit Abacavir (600 bis 1000 mg pro Tag) stellt mit zweimal täglich zwei Tabletten derzeit die kompakteste Therapie dar.

Eine Resistenz gegen den neuen NRTI entwickelt sich relativ langsam. Bei In-Vitro-Studien beobachteten Wissenschaftler Kreuzresistenzen zwischen Abacavir und Didanosin, Zalcitabin und Lamivudin, jedoch nicht zwischen Abacavir und Zidovudin und Stavudin.

Die Substanz ist nach peroraler Gabe zu 83 Prozent bioverfügbar. Zudem überwindet Abacavir die Blut-Hirn-Schranke. Maximale Serumkonzentrationen werden nach circa 1 h (Lösung) beziehungsweise 1,5 h (Tabletten) erreicht.

In einer noch nicht publizierten randomisierten Studie mit 562 naiven HIV-Patienten über 48 Wochen senkte die Kombination aus Abacavir, Zidovudin und Lamivudin die Zahl der Viruskopien im Plasma genauso effektiv, wie die kombinierte Gabe von Indinavir plus AZT und 3TC. Auch der Anstieg der CD4-Zellen war vergleichbar. Die Dreierkombination war jedoch der Therapie mit AZT und 3TC überlegen.

Patienten, die bereits intensiv mit NRTI behandelt wurden, profitieren kaum von der zusätzlichen Gabe von Abacavir.

Als häufigste Nebenwirkungen treten Übelkeit, Erbrechen, Lethargie und Müdigkeit auf. Zudem reagieren rund 3 Prozent aller mit Abacavir behandelten Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen die Substanz. Dabei kann es zu schwerwiegenden Symptomen kommen, falls der Arzneistoff nicht sofort abgesetzt wird.

Eptifibatid

Nach dem Antikörper Abciximab und dem kleinen Molekül Tirofiban wurde Anfang Juli mit Eptifibatid ein weiterer Hemmstoff des Glykoprotein-(GP)-IIb/IIIa-Rezeptors auf den deutschen Markt gebracht (Integrilin®; Essex-Pharma). Das zyklische Heptapeptid ist ein Thrombozytenaggregationshemmer und gehört zu den Arginin-glycin-aspartat-Mimetika. Es ist zugelassen zur Prävention eines Myokardinfarktes bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Non-Q-wave-Herzinfarkt und wird immer kombiniert mit Acetylsalicylsäure und unfraktioniertem Heparin als Basismedikation.

Eptifibatid blockiert reversibel die GP-IIb/IIIa-Rezeptoren auf aktivierten Blutplättchen und verhindert damit die Bindung von Fibrinogen, von Willebrand-Faktor und anderen Adhäsionsliganden. In der Folge können sich die Thrombozyten nicht mehr zusammenlagern. Die Wirkung ist dosis- und konzentrationsabhängig und setzt unmittelbar nach der intravenösen Bolusinjektion (180 µg/kg KG) ein. Daran schließt sich immer eine Dauerinfusion von 2,0 µg/kg/min über 72 bis maximal 96 Stunden an. Vier Stunden nach Therapieende erreicht die Thrombozytenfunktion ihren Ausgangswert.

Die zentrale klinische Studie ist PURSUIT. In dieser randomisierten, Placebo kontrollierten Doppelblindstudie an 10948 Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Non-Q-Wellen-Herzinfarkt wurde geprüft, ob die Gabe von Eptifibatid zu ASS und Heparin einen zusätzlichen Nutzen hat. Primärer Endpunkt waren Tod oder nicht-letaler Herzinfarkt innerhalb von 30 Tagen nach Erstereignis. In der Eptifibatid-Gruppe erlitten signifikant weniger Patienten einen Herzinfarkt oder starben (14,2 versus 15,7 Prozent). Diese Zahlen bedeuten eine Vermeidung von rund 15 Ereignissen bei 1000 behandelten Patienten. Der Vorteil wurde im Laufe der ersten 96 Stunden offensichtlich und hielt über 30 Tage an.

Entsprechend dem Wirkmechanismus sind Blutungen die häufigste Nebenwirkung (stark: 10,8 Prozent unter Verum und 9,3 Prozent unter Placebo; schwach 13,1 versus 7,6 Prozent), jedoch traten hämorrhagische Schlaganfälle nicht häufiger auf. Top

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