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Neue Erkenntnisse verändern Therapie

09.05.2005
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Eisen

Neue Erkenntnisse verändern Therapie

von Matthias Bastigkeit, Geschendor

Weltweit sind mehr als 500 Millionen Menschen von Eisenmangel betroffen. Trotz ausgewogener Ernährung weisen selbst in den modernen Industrienationen etwa 8 Prozent der Bevölkerung einen Mangel auf, der Großteil davon sind Frauen. Wie kommt es zu diesem Defizit und wie kann es behoben werden?

Eisen ist das Zentralatom im Porphyringerüst von Hämoglobin und Myoglobin und spielt daher eine bedeutende Rolle beim Sauerstofftransport. Nur etwa 10 bis 15 Prozent des pro Tag mit der Nahrung aufgenommenen Eisens sind bioverfügbar. Einerseits sind dafür die mangelhafte Resorbierbarkeit, andererseits physiologische Regulationsmechanismen verantwortlich. Damit Eisen transportiert werden kann, wird es an sein Transportprotein Transferrin gebunden. Dieses bringt Eisen als »Trojanisches Pferd« zu den Rezeptoren der unreifen roten Blutkörperchen.

Da Eisen in freier Form die Zellen schädigt, liegt es in Leber, Milz und Knochenmark in seiner Speicherform Ferritin vor. Nur ein geringer Teil gelangt ins Blut. Da diese Menge mit der des gespeicherten Eisens korreliert, kann anhand des Ferritinspiegels ein Eisenmangel festgestellt werden. Bei Leberschäden, Infektionen und Entzündungen kann der Spiegel jedoch auch unabhängig vom Speichereisen erhöht sein.

Mangel: Leitsymptom Müdigkeit?

Klassische Symptome eines Eisenmangels sind vor allem körperlicher und geistiger Leistungsabfall und Müdigkeit. Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin vertritt in ihrer »Leitlinie zur Behandlung der Müdigkeit« jedoch die Auffassung, dass Müdigkeit nur ein kurz andauernder Zustand ist. Eine Behandlung mit Eisenpräparaten sei demnach nicht erforderlich. Diese These vertritt auch die Stiftung Warentest, die kürzlich den Nutzen von Eisenpräparaten untersuchte: »Eisensalze bekämpfen nicht deutlich stärker Müdigkeit als Placebopräparate.« In einer Studie hatten schweizerische Wissenschaftler untersucht, ob sich Frauen weniger müde fühlen, wenn sie ein Eisenpräparat einnehmen. Die Teilnehmerinnen erhielten vier Wochen lang täglich entweder 80 mg Eisensulfat oder Placebo. In beiden Gruppen besserte sich die Müdigkeit im Verlauf der Studie. Die Frauen, die Eisen eingenommen hatten, fühlten sich am Ende aber nur geringfügig besser als die Frauen der Vergleichsgruppe. Auf Eisenmangel allein ließ sich die Müdigkeit also nicht zurückführen.

Weitere Symptome eines Eisenmangels können Blutarmut (Anämie) mit kleinen roten Blutkörperchen (niedriger MCV), löffelförmige Veränderungen der Fingernägel, Entzündungen der Zunge, Rhagaden der Mundwinkel, Schluckstörungen und Heißhunger auf bestimmte, abnorme Dinge (Geophagie: Erde, Pagophagie: Eis) sein.

Frauen sind Risikogruppe Nummer 1

Etwa 40 Prozent aller Frauen im gebärfähigen Alter haben kaum Eisenreserven. Einerseits verlieren sie durch die Menstruation erhebliche Mengen des wichtigen Elements, andererseits ernähren sie sich eisenärmer. Einen deutlich höheren Eisenbedarf haben zudem Schwangere. Wenn die Eisenreserven bereits zu Beginn der Schwangerschaft erschöpft sind, ist ein Mangelzustand programmiert. Der Blutverlust bei der Geburt lässt den Eisenspiegel zusätzlich absinken. Deshalb ist bei Schwangeren mit einem Hämoglobinwert von 11 bis 13 g/dl eine orale Substitution mit 80 mg Eisen(II)sulfat (oder Äquivalent) oder 100 mg Eisen(III)polymaltose-Komplex pro Tag sinnvoll. Bei Hämoglobinwerten zwischen 10 und 11 g/dl sollte die Dosierung verdoppelt werden. Fällt das Hämoglobin trotz oraler Therapie unter 10 g/dl, kann eine intravenöse Eisentherapie mit Eisensaccharose sinnvoll sein.

Ältere Menschen resorbieren Eisen aus dem Magen besonders schlecht. Hierfür ist unter anderem eine in dieser Altersgruppe weit verbreitete atrophische Gastritis verantwortlich. Außerdem bauen Geriatriker vermehrt Erythrozyten ab und ernähren sich eisenärmer. Das Hauptsymptom im Alter ist ein allgemeines Schwächegefühl. Es kann auch zu Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen und Verwirrtheitszuständen kommen. Bereits ein latenter Eisenmangel kann zu kognitiven Leistungseinbußen führen.

 

Ursachen für Eisenmangel
  • Erhöhter Eisenbedarf
    Wachstumsalter (Kleinkindesalter, Jugendalter)
    Schwangerschaft
  • Ungenügende Eisenzufuhr in der Nahrung
    Kleinkinder: fleisch- und gemüsearme Kost
    Jugendalter: unregelmäßige Essgewohnheiten, Junkfood
    im höheren Alter: schlechter Kauapparat, apathisches Verhalten
    einseitige Diäten und Ernährungsgewohnheiten
  • Verminderte Eisenaufnahme über den Magen-Darm-Trakt
    Zustand nach chirurgischer Magenverkleinerung oder -entfernung
    verminderte Magensäurebildung
    chronische Durchfälle
    chronisch entzündliche Darmkrankheiten
    Sprue
    Zöliakie
  • Eisenverluste
    Monatsblutung (vor allem in Verbindung mit Spirale)
    sonstige gynäkologische Blutungen
  • Blutverluste über den Magen-Darm-Trakt
    Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre
    Zwerchfellbruch
    Divertikulose
    Magen-, Darmkrebs
    Befall des Darms mit Hakenwürmern (Tropen)
    medikamentös bedingte Blutungen (NSAR)
  • Seltene Blutungsursachen
    blutende Gefäßfehlbildungen des Darms
    Störungen der Blutgerinnung (Blutplättchen)

  

Bei Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und anderen chronischen Darmerkrankungen verursacht eine orale Eisensubstitution häufig gastrointestinale Nebenwirkungen. Oral applizierte Eisensalze lösen oxidativen Stress aus und können so die Entzündungsaktivität im Darm steigern. Maximal 10 Prozent des Eisens werden im oberen Dünndarm resorbiert. 90 Prozent gelangen demnach zu den Orten im Kolon, an denen die entzündlichen Reaktionen stattfinden. Seit Juni 2004 ist als Alternative zu herkömmlichen Eisensalzen ein orales Hämeisen-Präparat (hemFerin®) auf dem Markt. Das Eisenmolekül Hämeisen ist auch für Patienten mit chronischen Nierenkrankheiten geeignet, die sonst auf die intravenöse Gabe angewiesen sind. Im Unterschied zu den zwei- und dreiwertigen Eisensalzen ist Hämeisen eine komplexierte Verbindung, die von der Darmschleimhaut über den Häm-Rezeptor aufgenommen wird. Freie Eisenionen entstehen dabei nicht. Verglichen mit anderen Eisensalzen ist Hämeisen um den Faktor 10 besser bioverfügbar. In Studien hat sich die Verbindung zudem als verträglicher und weniger interaktionsfreudig gezeigt. So bildet die Substanz mit Nahrungsbestandteilen keine schwerlöslichen Verbindungen. Bei niedrigen Hämoglobinwerten (10,5 g/dl) ist die parenterale Eisensubstitution einer oralen vorzuziehen.

Wertigkeit: Nimm zwei!

Für die Bioverfügbarkeit sind vorwiegend vier Faktoren bestimmend: die Wertigkeit des Eisenions (zweiwertig, dreiwertig), die Herkunft (tierisch, pflanzlich, mineralisch), die Löslichkeit und die Art der Bindung im Molekül (gebunden an Proteine, Gerbstoffe).

Um resorbiert werden zu können, muss Eisen in freier, dissoziierter Form im Darmsaft vorliegen und eine gewisse Zeit löslich bleiben. Pflanzliches Eisen liegt als dreiwertiges Eisen vor und ist teilweise fest an bestimmte Kohlenhydrate gebunden. Beim neutralen pH-Wert des Darms ist dieses dreiwertige Eisen extrem schwer löslich. Der kürzlich entdeckte Metallionentransporter DMT1 kann nur zweiwertiges Eisen in die Darmzelle transportieren. Das Enzym dcytb1 kann nur lösliche dreiwertige Eisenverbindungen zu bioverfügbaren zweiwertigen reduzieren. Pflanzliches Eisen ist deshalb generell schlecht bioverfügbar und es sind große Mengen notwendig, um den täglichen Bedarf zu decken.

In Fleisch, Fisch und Geflügel liegt Eisen vorwiegend gebunden in den Proteinen Myo- und Hämoglobin vor. In der Bürstensaummembran der Darmzelle existiert ein spezieller Rezeptor für dieses »Hämeisen«. Eisen aus Fleisch kann deshalb vergleichsweise gut resorbiert werden. Auch in Milch, Käse und Quark ist Eisen enthalten, in Kuhmilch jedoch nur sehr wenig. Das Ion ist hier an das Protein Laktoferrin gebunden. Diese Verbindung kann über einen eigenen Rezeptor aufgenommen werden.

Ein weit verbreiteter Irrtum ist der angeblich hohe Eisengehalt von Spinat. Auch der Leber wird eine hohe Konzentration an Eisen zugesprochen. Allerdings liegt Eisen hier nicht zweiwertig als Hämeisen sondern dreiwertig und an Ferritin gebunden vor. Das Eisen muss erst aus dem Darmlumen herausgelöst werden, fällt dann aber als unlösliches und sehr schlecht bioverfügbares Eisenoxid aus.

Einige Nahrungsmittel können zudem Substanzen enthalten, welche die Bioverfügbarkeit von Eisen herabsetzen. Dies sind zum Beispiel pflanzliche Polyphenole in Tee (Tannine) oder Hülsenfrüchten, Phytate in Getreide, Nüssen und Hülsenfrüchten, pflanzliche »Nicht-Stärke-Polysaccharide« sowie Calcium und Phosphat. Diese Komplexbildner binden dissoziiertes Eisen im Gastrointestinaltrakt. So kann eine Tasse schwarzer Tee zu einer Mahlzeit den größten Teil des pflanzlichen Eisens binden. Eisen aus tierischer Nahrung ist als Hämeisen vor einer Ausfällung oder Komplexierung geschützt. Die Ausfällung von gelöstem Eisen im Darm wird durch Ascorbinsäure verhindert. Zudem scheinen beim Abbau von tierischem Eiweiß Substanzen zu entstehen, die als Eisencarrier agieren.

Eisensalze als Infusion

Geringe Resorption und mangelnde Verträglichkeit limitieren in vielen Fällen eine orale Substitution. Zur parenteralen Eisentherapie stehen eine Reihe von intravenösen Präparaten zur Verfügung. Die intravenöse Gabe von Eisensalzen genießt allerdings den Ruf, Venenreizungen, Gefäßschäden und anaphylaktische Reaktionen hervorzurufen. Aktuelle Untersuchungen und Verbindungen rücken die Eiseninfusion in ein neues Licht. In Deutschland sind Eisen(III)gluconat, Eisen(III)hydroxid-Saccharose und Eisen(III)hydroxid-Dextran für die intravenöse Gabe zugelassen. Da Eisensaccharose und Eisendextran deutlich stabilere Komplexe bilden, können sie in höheren Einzeldosierungen verabreicht werden als Eisen-Gluconat.

Für die Abwägung des Nutzen-Risiko-Profils spielt neben der Eisentoxizität auch der Dextrananteil eine Rolle. Da manche Patienten präformierte Antikörper gegen Dextran aufweisen, ist die Gefahr anaphylaktischer Reaktionen vergleichsweise groß. Je nach Studie wird die Häufigkeit mit 0,1 bis 1,7 Prozent angegeben. Vor allem Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes scheinen besonders gefährdet zu sein. Schwerer als die Häufigkeit wiegt dagegen die Tatsache, dass anaphylaktische Schockreaktionen eine hohe Sterblichkeitsrate aufweisen. Der in Europa zugelassene Eisendextran-Komplex weist zwar ein vergleichsweise geringes Molekulargewicht auf, wodurch das Allergierisiko sinken soll, doch laut Gebrauchsinformation ist bei 2 von 1000 Applikationen mit Zwischenfällen bis hin zum Herzstillstand zu rechnen. Auf Grund dieser Datenlage wird in den neuesten Empfehlungen zur Behandlung der renalen Anämie der European Dialysis and Transplant Association von der Verwendung von Eisendextran generell abgeraten.

 

Die Gluconat- und Saccharoseverbindungen lösen hingegen so gut wie keine anaphylaktischen Reaktionen aus. Bei Eisen-Gluconat besteht die Gefahr, dass minimale Eisenmengen aus der Komplexverbindung freigesetzt werden, was zu akuter Eisentoxizität führen kann. Dies tritt vor allem bei zu rascher Applikation höherer Dosen auf. Möglich sind Blutdruckabfall und Kollapsreaktionen. Hoigne und Mitarbeiter analysierten Daten zur Applikation von Eisen-Saccharose und fanden bei insgesamt 8100 Patientenjahren und 160.000 i.v.-Gaben nur fünf bis sieben rasch reversible Blutdruckabfälle und flüchtige Exantheme. In der bislang größten Analyse zum Einsatz von Eisen-Saccharose von 1992 bis 2001 an insgesamt 1.004.477 Patienten weltweit wurde von keinem einzigen tödlichen Zwischenfall berichtet. Die im Jahre 2005 modifizierten European Best Practice Guidelines empfehlen daher Eisensaccharose als Mittel der Wahl zur parenteralen Eisentherapie. Mit diesem Salz ist eine hoch dosierte Eisensubstitution ohne Anaphylaxie oder akuter Eisentoxizität möglich. Die Applikation muss streng intravenös und ausreichend langsam erfolgen. Je höher die applizierte Einzeldosis, desto langsamer sollte injiziert werden.

Wenn der Eisenspiegel lügt

Zur diagnostischen Beurteilung des Eisenhaushalts können alle drei Kompartimente des Eisenstoffwechsels ohne großen Aufwand überwacht werden: Das Speichereisen durch Bestimmung des Serum-Ferritins, der Eisentransport in der Zirkulation mittels Transferrinsättigung und die Eisenverwertung im Knochenmark als prozentualer Anteil der hypochromen Erythrozyten oder als Hämoglobingehalt der Retikulozyten.

Jährlich werden in Deutschland bis zu 30 Millionen Eisenbestimmungen im Labor durchgeführt. Die Interpretation von »Eisenwerten« ist jedoch aus unterschiedlichen Gründen problematisch. Zum einen weisen die Referenzbereiche sehr große Streubereiche auf, zum anderen sind die intraindividuellen Tagesschwankungen teilweise extrem. So kann der Wert des Plasma-Eisenspiegels morgens um 9 Uhr doppelt so hoch sein wie zwölf Stunden später. Außerdem sagt das Plasmaeisen nichts darüber aus, ob der Eisenstoffwechsel gestört ist. Im Plasma ist das Eisen fast vollständig an Transferrin gebunden. Bei der Bestimmung des Plasmaeisens wird lediglich das Eisen aus der Transferrin-Bindung erfasst, nicht jedoch das Hämeisen. Akute und chronische Entzündungen mindern das Plasmaeisen unabhängig von den Eisenreserven des Körpers. Die meisten derartigen Eisenbestimmungen sind nach der Meinung von Experten überflüssig, allein das Ferritin erlaubt eine verlässliche Aussage über einen Eisenmangel.

Besonders bei älteren Menschen ist die Diagnostik eines Eisenmangels problematisch, da die Ferritinwerte im Alter trotz Eisenmangels oft normal oder erhöht sind. Die Konzentration dieses Speicher- und Transportproteins steigt für Eisen mit fortschreitendem Alter an. Außerdem erhöhen auch chronische entzündliche Erkrankungen oder Malignome, die im Alter nicht selten sind, das Ferritin zusätzlich. Auch Serumeisen und Transferrin-Eisen-Sättigung haben bei älteren Patienten nur begrenzten diagnostischen Wert. Ein neuer, nicht invasiver Test kann helfen, bei älteren Patienten einen Eisenmangel zuverlässiger zu diagnostizieren: der Transferrinrezeptor-Ferritin-Index. Der Serumspiegel des mittels Radioimmunoassay gemessenen Transferrinrezeptors korreliert dagegen auch im Alter gut mit den Eisenreserven. Je höher der Wert, desto ausgeprägter der Eisenmangel.

Die neuen Erkenntnisse über Eisen und neue Testverfahren machen die Therapie zwar sicherer, die Beratung aber nicht einfacher. Mit »Halbwissen« ist eine effiziente Beratung und die Interpretation von Laborergebnissen kaum noch möglich.

 

Literatur beim Verfasser

 

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