Spezifikation von Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln |
 | 12.04.1999 00:00 Uhr |
Pharmazie
QUALITÄT AKTUELL
Die Qualität von Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln ist gekennzeichnet durch deren Spezifikationen. Sie werden während der Entwicklung geplant und durch Einhaltung der GMP-Anforderungen wie beispielsweise Inprozeßkontrollen, Umfeldkontrollen sowie durch validierte Prozesse während der Herstellung garantiert. Eine international einheitliche Spezifikation steht für einen weltweit vergleichbaren Qualitätsstandard von Arzneimitteln, wodurch im Sinne der Arzneimittelsicherheit auch Unbedenklichkeit und Wirksamkeit deutlich transparenter werden.
Die ICH-Empfehlung "Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances" (im Entwurf) wird auch zukünftig für das ZL und die Apothekenpraxis die Basis für die Bewertung des Qualitätsstandards von Wirkstoffen und Fertigarznei-mitteln sein.
Definition und Konzept
Die ICH-Empfehlung (1) bildet den allgemeinen Rahmen für die Festlegung von Spezifikationen von Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln. Diese Leitlinie soll Hilfestellung leisten, eine weltweit einheitliche Spezifikation festlegen zu können. Sie definiert die Spezifikation als "eine Liste von Prüfungen mit Angaben von analytischen Prüfverfahren und geeigneten Akzeptanzkriterien, welche numerische Grenzwerte (zum Beispiel <1 Prozent) beziehungsweise -bereiche (zum Beispiel 95 bis 105 Prozent) oder auch spezifische Beschreibungen (beispielsweise weißes Pulver) darstellen können."
Spezifikationen beschreiben den Qualitätsstandard, auf den sich der pharmazeutische Unternehmer der Behörde gegenüber im Zulassungsverfahren festlegt. Dieser Qualitätsstandard ist nach Zulassung die Basis für die Beurteilung der pharmazeutischen Qualität in der Apothekenpraxis und durch die Aufsichtsbehörde.
Für die Planung, Festlegung und Beurteilung der Spezifikation sind nachstehende konzeptionelle Aspekte von wesentlicher Bedeutung.
Akzeptanzkriterien (Grenzwerte) werden unmittelbar nach Herstellung und während der Verwendbarkeitsdauer in den Arzneimittelprüfrichtlinien (2) für solche Meßwerte vorgeschrieben, die einer Änderung während der Lagerung unterliegen können. Hierzu zählen beispielsweise Gehaltswerte des Wirkstoffes und von Verunreinigungen sowie Zersetzungsprodukten in Fertigarzneimitteln.
So werden unmittelbar nach Herstellung (Freigabegrenze) für den Wirkstoffgehalt Akzeptanzgrenzen von 95 bis 105 Prozent der Deklaration gefordert, der während der Lagerung (Laufzeitgrenze) auf 90 Prozent sinken kann. Die Festlegung der Laufzeitgrenze kann nur aufgrund von Stabilitätsdaten erfolgen, von denen der während der Lagerung verminderte Gehalt abzuleiten ist. Dieser darf jedoch während der Verwendbarkeitsdauer 90 Prozent der Deklaration nie unterschreiten. Sofern allerdings keine Gehaltsveränderungen bei den Stabilitätsuntersuchungen nachzuweisen sind, entspricht die Laufzeitgrenze der Freigabegrenze, nämlich 95 bis 105 Prozent der Deklaration.
Eine mit dem Wirkstoffgehalt vergleichbare Vorgehensweise gilt auch für die Festlegung von Akzeptanzgrenzen von Verunreinigungen beziehungsweise Zersetzungsprodukten, wobei bei der Zunahme von Zersetzungsprodukten die maximale Abnahme des Wirkstoffgehalts zu berücksichtigen ist.
Prüfungen während der Herstellung dienen vorrangig der Prozeßsteuerung, wobei jedoch Inprozeßprüfungen auch Bestandteil der Produktspezifikation sein können, wie beispielsweise die Gleichförmigkeit der Masse bei Tabletten oder der pH-Wert einer Lösung. In solchen Fällen können die Ergebnisse der Inprozeßprüfung zur Chargenfreigabe herangezogen werden.
Die periodische Prüfung muß im Rahmen des Zulassungsantrags beschrieben sein. Prüfkriterien, die keiner routinemäßigen Prüfung unterworfen werden, können zum Beispiel sein: Lösungsmittelreste, In-vitro-Freisetzung rasch freisetzender Festarzneiformen mit leicht löslichen Wirkstoffen und Keimzahlbestimmungen. Die Prüffrequenz ist anzugeben; gleichermaßen eine Begründung mit Befunden aus der Entwicklung, warum die periodische Prüfung kein Qualitätsrisiko darstellt.
Die parametrische Freigabe ist grundsätzlich möglich, soweit umfassend belegt wird, daß durch aussagekräftige Prozeßparameter (zum Beispiel mikrobiologische Umfeldkontrollen, Bedingungen des Sterilisationsvorganges) auf die Qualitätsprüfung (beispielsweise Prüfung der Sterilität) verzichtet werden kann.
Die Monographien, Methoden und Akzeptanzkriterien der Arzneibücher spielen bei der Festlegung der Spezifikation von Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln eine große Rolle. So wurde bei der Ausarbeitung der ICH-Empfehlung eindeutig erkannt, daß der Anspruch einer solchen Spezifikation nur dann erfüllt werden kann, wenn die relevanten Monographien des Europäischen, Amerikanischen und Japanischen Arzneibuches vereinheitlicht werden. Die Harmonisierung auf internationaler Basis wird demzufolge dringend gefordert für Sterilität, mikrobiologische Kontamination, bakterielle Endotoxine, Pyrogene, konservierende Eigenschaft, Zerfall, In-vitro-Freisetzung, Gleichförmigkeit der Masse und des Gehalts, entnehmbares Volumen, Klarheit, Farbe, partikuläre Verunreinigung und Sulfatasche. In manchen Fällen wurde bereits gute Übereinstimmung erzielt, wobei jedoch einige Monographien noch einer deutlichen Angleichung bedürfen.
Für den einheitlichen Qualitätsstandard innerhalb der Europäischen Union gelten die Monographien des gültigen Europäischen Arzneibuches, auf die vor und nach Zulassung von Arzneimitteln Bezug genommen werden.
Die Möglichkeit der Verwendung von alternativen Prüfverfahren erleichtert den Einsatz rasch durchzuführender neuer analytischer Technologien, die heute beispielsweise bei der Identitätsprüfung durch NIR (Nahe-Infrarotspektrometrie) an Bedeutung gewinnen.
Die Spezifikation wird produktspezifisch festgelegt, so daß beispielsweise die Prüfung von Synthesenebenprodukten am Wirkstoff erfolgt, gleichermaßen sind dort auch die Akzeptanzkriterien festzulegen. Eine Wiederholungsprüfung dieses Qualitätsmerkmals am Fertigarzneimittel kann demzufolge entfallen.
Wichtig ist jedoch, daß sämtliche für das Fertigarzneimittel relevanten Zersetzungsprodukte auch in demselben identifiziert und limitiert sind. Der Anteil von unbekannten Verunreinigungen soll in der Regel mit dem Grenzwert von > 0,1 Prozent ausgeschlossen sein.
Die für das spezifische Arzneimittel geeigneten Prüfkriterien beschreiben die Qualität des Produktes und bilden in ihrer Summe, unter Berücksichtigung des jeweiligen Prüfverfahrens und dazugehörenden Akzeptanzkriteriums, die Spezifikation und somit den Qualitätsstandard des Arzneimittels.
Universelle Prüfkriterien für Wirkstoffe und Fertigarzneimittel
Für Wirkstoffe und Fertigarzneimittel gelten die gleichen universellen Prüfkriterien: Beschreibung, Identität, Gehalt und Verunreinigungen. Sämtliche verwendeten Prüfverfahren sollen nach den ICH-Empfehlungen validiert sein (3).
Die Identitätsprüfung soll mit Prüfverfahren durchgeführt werden, wie beispielsweise Infrarotspektroskopie, HPLC-/UV-Diodenarray, HPLC/MS, wobei bei Salzen das Gegenion in die Identitätsprüfung einbezogen werden soll. Ebenso soll die Gehaltsbestimmung spezifisch sein, sofern nicht eine Abgrenzung von organischen Verunreinigungen mit spezifischen Verfahren erfolgt. Für die Beurteilung organischer und anorganischer Verunreinigungen, sowie Lösungsmittelreste sind die ICH-Empfehlungen "Impurities" heranzuziehen (4).
Spezifische Prüfkriterien für Wirkstoffe
Die spezifischen Kriterien für Wirkstoffe sind nebenstehend zusammengefaßt. Von den genannten Prüfkriterien sind insbesondere die Korngrößenverteilung, Polymorphie, optisch aktive Formen und mikrobiologische Kontamination hervorzuheben. Dafür sind in den ICH-Empfehlungen (1) in sogenannten "Decision Trees" Entscheidungsabläufe detailliert beschrieben.
"Decision Trees" sollen dem Anwender eine Hilfestellung über durchzuführende Untersuchungen und zu treffende Entscheidungen geben, ob und inwieweit es sich um Prüfkriterien handelt, die Teil der Spezifikation werden sollen. Dies trifft insbesondere auf polymorphe Formen und Solvate/Hydrate zu, wenn diese Faktoren Einfluß auf die biopharmazeutischen beziehungsweise pharmakokinetische Eigenschaft des Wirkstoffes oder der Fertigprodukte haben.
Hinsichtlich möglicher mikrobiologischer Kontamination sind Aussagen darüber zu treffen, ob bei nicht-sterilen Produkten Keimwachstum bei den verwendeten Ausgangsstoffen, bei der Herstellung und während der Lagerung zu erwarten ist. In solchen Fällen empfiehlt es sich, Prüfungen auf mikrobiologische Kontamination als periodische Prüfung aufzunehmen.
Spezifische Prüfkriterien für Fertigarzneimittel
Im folgenden werden Beispiele für spezifische Prüfkriterien für die festen und flüssigen oralen Arzneiformen sowie Parenteralia (kleine und große Volumina) beschrieben.
Für orale feste Arzneiformen werden die Prüfkriterien In-vitro-Freisetzung sowie Gleichförmigkeit/Einheitlichkeit von Masse und Gehalt vorgeschlagen. Vorschläge für die biopharmazeutische Charakterisierung von rasch freisetzenden oralen Arzneiformen wie Tabletten und Kapseln sowie Retardpräparaten sind den entsprechenden Entscheidungsabläufen (1) zu entnehmen, wobei auch die Zuordnung des in den Arzneiformen verwendeten Wirkstoffen zum biopharmazeutischen Klassifizierungssystem (5) eine wesentliche Rolle spielt. Bei den Empfehlungen für Retardpräparate werden die derzeit geltenden behördlichen Anforderungen (6, 7) berücksichtigt.
Für die Prüfkriterien Gleichförmigkeit/Einheitlichkeit von Masse und Gehalt bedarf es dringend der Harmonisierung der Arzneibücher, um eine globale Spezifikation erstellen zu können. Um Wassergehalt und mikrobiologische Kontamination in die Spezifikation aufzunehmen, sollte deren Notwendigkeit mit Hilfe von Untersuchungen aus der Entwicklung nachgewiesen werden. Zerfall, Härte und Abrieb sind Vorschläge für Inprozeßprüfungen; sie sind nicht Bestandteil der Spezifikation des Fertigarzneimittel, sofern nicht der pharmazeutische Unternehmer eine Aufnahme als begründet ansieht.
Für flüssige Arzneiformen werden die spezifischen Prüfkriterien, zum Beispiel unter Berücksichtigung der Zusammensetzung, des verwendeten Packmittels, der Applikationsform (bereits in flüssiger Form oder durch den Patienten aufzulösen) zusammengefaßt.
Auch hier besteht, wie bei den festen oralen Arzneiformen, der dringende Bedarf, Arzneibuch-Monographien international zu harmonisieren; beispielsweise in bezug auf die Gleichförmig- sowie Einheitlichkeit von Masse und Gehalt, In-vitro-Freisetzung, mikrobiologische Kontamination und konservierende Eigenschaft.
Bei der konservierenden Eigenschaft sei darauf hingewiesen, daß die Akzeptanzkriterien des Gehaltes von Konservierungsmitteln nach Herstellung und während der Verwendungsdauer auf dem Vergleich mit dem mikrobiologischen Test der konservierenden Eigenschaft beruhen sollen. Die Gehaltsgrenzen von Konservierungsmitteln sind demzufolge Bestandteil der Spezifikation des Fertigproduktes.
Für Antioxidantia sollen Prüfungen unmittelbar nach oder auch während der Herstellung erfolgen, wofür auch Grenzwerte vorzusehen sind. Gehaltsprüfungen von Antioxidantia während der Lagerung werden in der Regel nur im Rahmen der Stabilitätsuntersuchung durchgeführt; sie sind nicht Bestandteil einer "Laufzeitspezifikation".
Wenn bei der Entwicklung nachgewiesen wird, daß keine aus den Packmittel extrahierbaren Stoffe im Fertigprodukt nachgewiesen werden können, so kann auf die Aufnahme des Prüfkriteriums "Extractables" in die Spezifikation verzichtet werden. Die spezifische Dichte ist bei Lösungen eine allgemein anerkannte Inprozeßprüfung. Sie kann in den begründeten Fällen auch Bestandteil der Fertigproduktspezifikation sein.
Wie bereits für die oralen Arzneiformen erwähnt, muß auch für Parenteralia sehr häufig Bezug auf Arzneibücher genommen werden. Dies gilt vorrangig für Gleichförmigkeit/Einheitlichkeit von Masse und Gehalt, Sterilität, bakterielle Endotoxine, Pyrogene, partikuläre Verunreinigung und konservierende Eigenschaft. Die Prüfung auf Osmolalität ist häufig Bestandteil der Inprozeßprüfung, deren Ergebnisse nach Bedarf für die Chargenfreigabe übernommen werden.
Zusammenfassend ist festzuhalten, daß die für die jeweilige Arzneiform notwendigen Prüfkriterien sorgfältig auf Basis von Erkenntnissen der Entwicklung und allgemeinen Anforderungen in Arzneibüchern und Arzneimittelprüfrichtlinien ausgewählt werden müssen. Der partielle Verzicht auf die Prüfung einzelner Qualitätsmerkmale muß umfassend begründet sein. Insgesamt jedoch bildet die Spezifikation in ihrer Summe von Prüfkriterien den Qualitätsstandard des Arzneimittels, der in der Apothekenpraxis und durch die Aufsichtsbehörden überprüft wird.
Literatur
(1) Draft ICH-Empfehlung (Step 2), Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (CPMP/ICH/367/96 draft).
(2) Arzneimittelprüfrichtlinien (75/318 EWG einschließlich Nachträge).
(3) Note for Guidance, Validation of Analytical Procedures: Definitions and Methodology (CPMP/ICH/38/95).
(4) Note for Guidances, Impurities of New Drug Substances (CPMP/ICH/142/95), Impurities of New Drug Products (CPMP/ICH/282/95), Residual Solvents (CPMP/ICH/283/95).
(5) Amidon, G. L., et al., A theoretical basis of a biopharmaceutical drug classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability, Pharm. Res. 12 (1995) 413.
(6) EC Note for Guidance, Quality of Prolonged Release, Oral Solid Dosage Forms
(7) USP 23, General Information, Chapter <1088> In Vitro and In Vivo Evaluation of Dosage Forms
Anschrift der Verfasserin:
Professor Dr. Helga Möller
Leiterin des Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e. V.
Carl-Mannich-Straße 20
65760 Eschborn
Qualität aktuell Infolge unterschiedlicher regionaler Entwicklung von regulatorischen Anforderungen waren verschiedene Qualitätsstandards in der Vergangenheit nicht zu vermeiden. Der dringende Wunsch, die Anforderungen für die Arzneimittelzulassung zu vereinheitlichen und ein einheitliches Qualitätsverständnis zu schaffen, hat zu den Aktivitäten der "International Conference on Harmonisation" (ICH) geführt. Deren Ergebnisse wurden in den ICH-Empfehlungen festgehalten. Hierzu zählen Stabilitätsuntersuchungen von Wirkstoffen und Fertigprodukten, die Validierung von analytischen Prüfverfahren, Verunreinigungen in Wirkstoffen und Fertigprodukte, Qualitätsstandards für biotechnologisch hergestellte Arzneimittel, Spezifikationen von Wirkstoffen und Fertigprodukten, GMP-Anforderungen für Wirkstoffe sowie die Qualitätsdokumentation für die Arzneimittelzulassung.
Diese international, zwischen Europa, USA und Japan, abgestimmten Empfehlungen bilden auch in Deutschland den Qualitätsstandard für Wirkstoffe und Fertigarzneimittel. Aus diesen Gründen stellt das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) die wesentlichen ICH-Empfehlungen in zusammengefaßter Form in einer Publikationsreihe in der PZ vor. Folgende Themen bilden dabei den Schwerpunkt:
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