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Mitoxantron bei Multipler Sklerose

17.03.2003
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Kurzbewertung

Mitoxantron bei Multipler Sklerose

von Thilo Bertsche, Berlin

Mitoxantron ist im neuen Arzneimittel Ralenova® zur Behandlung der Multiplen Sklerose zugelassen. Steht somit eine neue Therapieoption zur Verfügung? Kann der Wirkstoff die durch die Berichterstattung der Presse geweckten hohen Erwartungen erfüllen?

Mitoxantron ist bislang in der Chemotherapie verschiedener Tumorerkrankungen angewandt worden. So setzen Mediziner den Wirkstoff (zum Beispiel als Novantron® oder Onkotrone®) beim metastasierenden Mammakarzinom, bei Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL), bei akuten Leukämien von Erwachsenen, beim Blastenschub der chronisch myeloischen Leukämie (CML), beim Ovarialkarzinom, primären Leberzellkarzinom sowie zur Therapie des fortgeschrittenen oder hormonresistenten Prostatakarzinoms ein (1, 2).

Mitoxantron ist bereits seit 2000 in den USA von der Food and Drug Administration (FDA) unter anderem zur Therapie der Multiplen Sklerose (MS) zugelassen. Auch in Deutschland wird es neben anderen Zytostatika bereits seit längerem in der Second-line-Behandlung schwerer Verlaufsformen der MS mit rascher Progredienz eingesetzt, allerdings im Off-label-use (3).

Neue Indikation

Mitoxantronhydrochlorid ist im Fertigarzneimittel Ralenova® für nicht rollstuhlpflichtige Patienten mit sekundär progredienter oder progressiv schubförmiger MS mit einem EDSS-Wert (siehe PZ 07/03) von 3 bis einschließlich 6 zugelassen. Es kann unabhängig von überlagernden Schüben eingesetzt werden. Mitoxantron darf jedoch erst bei Versagen oder Unverträglichkeit einer Vortherapie mit Immunmodulatoren angewendet werden. Damit eine Therapie mit dem Wirkstoff gerechtfertigt ist, muss sich der Patient außerdem in einem aktiven Krankheitsstadium befinden, das durch zwei Schübe oder eine EDSS-Verschlechterung um mindestens einen Punkt in 18 Monaten definiert ist. Die zugelassene Standarddosierung beträgt 12 mg/m2 Körperoberfläche alle drei Monate (4).

Wirkmechanismus

Mitoxantron lagert sich in die DNA ein und führt zu Quervernetzungen zwischen den DNA-Strängen. Die Substanz ist daher ein wirksamer Inhibitor der DNA- und RNA-Synthese. Die Wirkung von Mitoxantron als starkes, unselektives Immunsuppressivum wird zur Therapie der MS genutzt. Der genaue Wirkmechanismus für diese Indikation ist noch nicht vollständig geklärt. Der Wirkstoff vermindert jedoch die Sekretion von unspezifischen Zytokinen durch CD4-Zellen, verringert die Antikörperproduktion durch B-Zellen sowie die Myelin-Zerstörung durch Makrophagen.

Nebenwirkungen am Herzen

Die Nebenwirkungen von Mitoxantron entsprechen in Ausprägung und Schwere im Wesentlichen denen anderer Zytostatika. Die Substanz ist mit Doxorubicin verwandt und führt deswegen besonders zu kardiovaskulären Nebenwirkungen. Vor allem EKG-Veränderungen als Zeichen akuter Arrhythmien sind zu befürchten. In der klinischen Erprobung des Wirkstoffs für die Indikation MS traten in einigen Fällen geringe bis mittelschwere kardiovaskuläre Veränderungen, vorübergehende EKG-Veränderungen und verminderte linksventrikuläre Auswurffraktionen auf. Der behandelnde Arzt sollte daher die für die Kardiotoxizität entscheidende kumulative Gesamtdosis über den gesamten Behandlungszeitraum sorgsam überwachen (1, 4).

Klinische Daten

In einer Studie (6) von 1997 erhielten insgesamt 51 MS-Patienten mit schubförmigem Krankheitsverlauf ein Jahr lang Mitoxantron (einmal monatlich 8 mg/m2 Körperoberfläche) oder Placebo. Ein statistisch signifikanter Vorteil für Mitoxantron wurde bei den Exazerbationen beobachtet. Auch der Anteil der Patienten mit Progression der MS-Erkrankung sank in der Mitoxantron-Gruppe. Magnetresonanztomographie-Aufnahmen zeigten ebenfalls, dass die Anzahl der Läsionen in der Mitoxantron-Gruppe abnahm.

Vor kurzem wurde eine neue größere kontrollierte Studie (7), die über 24 Monate an 17 Zentren Europas lief, veröffentlicht. Die 194 eingeschlossenen Patienten litten entweder an einer schubförmig progredienten oder an einer sekundär chronischen MS (mit oder ohne Schübe). Die Verumgruppe erhielt entweder 5 mg/m2 oder 12 mg/m2 Körperoberfläche Mitoxantron i.v. alle drei Monate. Der primäre Endpunkt war eine multivariante Analyse von fünf klinischen Parametern. Nach 24 Monaten wurde in der höher dosierten Mitoxantron-Gruppe (12 mg/m2) im Vergleich zu Placebo ein Benefit für den primären Endpunkt beobachtet. Außerdem konnte der EDSS-Wert, die Gesamtzahl der behandlungsbedürftigen Schübe und die Zeit bis zum ersten behandelten Schub signifikant verbessert werden.

Unter den Studienbedingungen ergaben sich keine ernsten Nebenwirkungen oder eine klinisch relevante kardiale Dysfunktion. Die Autoren schlussfolgern, dass Mitoxantron generell gut verträglich ist und die Progression der Invalidität und klinischen Exazerbationen reduzieren konnte. Allerdings halten die Autoren weitere Studien für nötig. Denn es müsse noch untersucht werden, welche MS-Patienten am besten auf eine Mitoxantron-Therapie ansprechen. Außerdem sei das beste Therapieprotokoll und die Häufigkeit von Langzeitnebenwirkungen zu bestimmen. /

Fazit

Mitoxantron wird bereits seit längerem zur Behandlung schwererer MS-Erkrankungen eingesetzt. Positive Ergebnisse neuerer Studien sowie die Zulassung in dieser Indikation geben dem behandelnden Arzt Sicherheit in der bislang schon praktizierten Off-label-Anwendung. Eine wirklich neuartige Therapieoption steht jedoch nicht zur Verfügung. Immunmodulatoren, besonders Interferone, bleiben derzeit Mittel der ersten Wahl. Mitoxantron bietet jedoch eine therapeutische Alternative bei Versagen oder Unverträglichkeit der Standardtherapien und kann dann sowohl bei progressiv schubförmigen als auch sekundär progredienten Formen angewendet werden. Die kumulative Gesamtdosis sollte der Arzt unter dem Aspekt kardialer Nebenwirkungen im Auge behalten.

 

Literatur

  1. Fachinformation Novantron®, Stand: August 2002.
  2. Fachinformation Oncotrone®, Stand: Mai 2002.
  3. N.N., Immunmudulierende Therapie der Multiplen Sklerose. Arznei-Telegramm 32 (2001) 106 - 110.
  4. N.N., Mitoxantron (Novantron u.a.) – ein Zytostatikum bei multipler Sklerose? Arznei-Telegramm 31 (2000) 98.
  5. Fachinformation Ralenova® 2 mg/ml, Stand: November 2002.
  6. Millefiorini E., et al., Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome. J. Neurol. 244 (1997) 153 - 159.
  7. Hartung, H. P., et al., Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis. A placebo-controlled double blind randomised multicenter trial. Lancet 360 (2002) 2018 - 2025.
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