Titel

KLEINE PILZKUNDE

Plädoyer für die Giftigkeit
der Nebelkappe

Die Nebelkappe Clitocybe nebularis (Batsch: Fr.) Kummer ist ein Pilz, der in der Literatur bei den Rötelritterlingen (Lepista) oder bei den Trichterlingen (Clitocybe) eingereiht wird. Manche Autoren beschreiben ihn als essbar, andere bezeichnen ist als giftig oder zumindest im rohen Zustand als giftig. Die Toxizität ist auf den hochtoxischen Inhaltsstoff Nebularin zurückzuführen. Bei jedem Zweifel sollte daher kategorisch vom Verzehr des graubraunen Pilzes abgeraten werden.

Man findet die Nebelkappe besonders im Fichtenwald, aber auch außerhalb der Wälder in Gärten und auf Wiesen. Als Streu zersetzender Humusbewohner fruktifiziert der Pilz in dichten Gruppen und bildet oft Hexenringe, gewöhnlich erst ab Mitte Oktober bis November auf möglichst dicken Packungen abgefallener Nadeln und Blätter sowie sonstigem pflanzlichen Verrottungsmaterial. Die Nebelkappe stellt geringe Ansprüche an den Boden; lediglich saure Standorte werden weitgehend gemieden.

Clitocybe nebularis wird in der ökologischen Klassifizierung eine ausgesprochen ruderale Charakteristik zugeschrieben. Das bedeutet, dass diese Pilze als Erstbesiedler auf gestörten Standorten anzutreffen sind. Ihre Lebensbedingungen lassen sich durch eine zwar gute, aber diskontinuierliche Nährstoffversorgung auf schnell verbrauchten Substraten charakterisieren. Zum Überleben benötigen diese Pilze ein rasches Wachstum.

Verwechslungen bestehen mit dem bisweilen tödlich giftigen Riesen-Rötling, dem giftigen Tiger-Ritterling und anderen Ritterlingen wie dem essbaren Mönchskopf. Als Speisepilz wird die Nebelkappe in der Literatur sehr kontrovers beurteilt: m essbar, m mancherorts als Speisepilz auf Märkten verkauft, m bedingt essbar, m essbar, Brühwasser wegschütten, m Abbrühen empfohlen, m wird nicht von jedermann vertragen, m roh giftig, m giftig, gastrointestinale Irritationen.

Gastrointestinales Syndrom nach Pilzgenuss

Pilzvergiftungen mit lokaler Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt dürften am häufigsten vorkommen. Die Irritationen der Darmmukosa ähneln denen, die durch Drastika hervorgerufen werden. Nach einer meist kurzen Latenzzeit kommt es nach der Pilzmahlzeit zu den Symptomen einer lokalen Reizwirkung auf den Magen-Darm-Trakt. Vergiftungserscheinungen beginnen meist schon nach 15 Minuten, manchmal auch später, jedenfalls innerhalb von vier Stunden und bestehen in Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen, die kolikartig sein können. Als Folge des Flüssigkeits- und Elektrolytverlusts kann es zu Exsikkose mit Muskelkrämpfen und Kreislaufkollaps kommen. Angstzustände, Schweißausbrüche und Speichelfluss gehören ebenso zum Bild dieser Vergiftung wie Kältegefühl und Schock. Verursacher sind Pilzarten aus verschiedenen Gattungen mit unterschiedlichen Giften.

In Anbetracht der Hitzelabilität oft unbekannter Toxine sind manche Arten nur giftig, wenn sie roh oder ungenügend gegart verzehrt werden. Über Vergiftungen durch die Nebelkappe liegen mehrere Berichte vor.

So heißt es über sechs gastrointestinale Vergiftungsfälle in Rostock : "In Rostock kam es im Oktober 1998 zu sechs durch Graukappengenuß verursachte Vergiftungen (die Dunkelziffer liegt sicherlich viel höher), die zum Teil sehr heftigen Charakters waren und zu mehreren Klinikaufenthalten führten. In einem Fall hielten sich einige Vergiftungssymptome (Übelkeit, Mattigkeit, Unwohlsein) sogar eine Woche lang. Bei allen Vergiftungen traten heftiger Durchfall, oft verbunden mit Erbrechen, und starke Übelkeit auf." (zit. nach Kell).

Anscheinend ist die Nebelkappe aber bei unseren französischen Nachbarn ein beliebter Speisepilz, wie verschiedene Autoren beschreiben: „Diese übrigens wohlschmeckende Clitocybe verursacht unterschiedliche Intoxikationen, die glücklicherweise ziemlich selten sind. Fruchtkörper, die im selben Hexenring geerntet und von mehreren Personen verzehrt wurden, wurden von den einen gut vertragen, während dagegen die anderen gastrointestinale Störungen zeigten. Man beschränke sich auf junge Exemplare und verwerfe das Kochwasser." (zit. nach Marchand).

"Unter den hunderten von Pilzen, die unter Anklage gestellt werden, haben manche einen wirklich toxikologischen Charakter. Sie verdienen, durch ein besonderes Syndrom geehrt zu werden. Ohne der Vetternwirtschaft bezichtigt zu werden, kann man Clitocybe nebularis (die Nebelhafte) ein „Nebularin-Syndrom" zuschreiben, das zum Zeitpunkt nebulös ist, denn man kennt noch nicht den toxischen Mechanismus. Eine Tatsache verdient jedoch hervorgehoben zu werden: die Inkubationszeit, manchmal kurz, manchmal lang...".

"Der Verzehr der Nebelkappe kann nicht empfohlen werden, trotz des guten Rufes, dessen sie sich im französischen Jura als Kleiner Grauer erfreut." (zit. nach Giacomoni, 1989).

Inhaltsstoffe der Nebelkappe

Geringe Muscarinmengen sind bei Blätterpilzen weit verbreitet. Mit Ausnahme der Gattungen Clitocybe (Trichterlinge) und Inocybe (Risspilze) sind sie stets unter der Toxizitätsgrenze. Muscarin wird auch in der Nebelkappe vermutet.

Die Nebelkappe enthält als Unverträglichkeitsfaktor wie andere Ritterlinge in beträchtlichem Maße antibiotisch wirksame Polyacetylene (Polyine). Polyine sind recht instabil und polymerisieren bei Anwesenheit von Sauerstoff und Licht. 1954 isolierten Löfgren und seine Mitarbeiter das hochtoxische, hitzestabile Nebularin, das strukturell verwandt ist mit Adenosin (Abbildung 2). Es leitet sich biogenetisch aus dem Nukleosidstoffwechsel her, ist thermostabil und nach dem Autoklavieren bei 120 °C noch voll wirksam. Nebularin (9-b-D-ribofuranosylpurin) unterscheidet sich vom Adenosin durch das Fehlen der Aminogruppe am C6-Atom.

Nebularin hat sich als wichtiges Hilfsmittel in der Enzymforschung erwiesen, denn der relativ kleine strukturelle Unterschied zum Adenosin führt zu einer Vielfalt differenzierter biologischer Wirkungen.

Nebularin: Nucleosid-Analogon und Antimetabolit

Nebularin ist ein genuines zytotoxisches Adenosin-Analogon und der Adenosin-Antagonist schlechthin. Adenosin spielt bei allen Stoffwechselleistungen der Zellen eine wichtige Rolle bei der Energieproduktion und -umsetzung. Die phosphorylierte Form Adenosintriphosphat (ATP) gilt als Prototyp einer energiereichen Verbindung.

Bausteine der Nucleinsäuren sind die Nucleotide, die allgemein aus den Basen Adenin, Guanin, Cytosin und Thymin, dem Zucker Ribose oder Desoxyribose und Phosphorsäure aufgebaut sind. In den Nucleinsäuren sind die Nucleoside durch 3',5'-Phosphordiesterbrücken über den Zucker miteinander verknüpft. Die Nucleosid-Analoga greifen als Antimetaboliten in den Nukleinsäure-Stoffwechsel ein. Sie wirken deshalb bakterizid, viruzid und zytotoxisch; allerdings sind sie häufig mutagen und stark toxisch. Durch den Einbau der falschen Nucleoside kommt es zum vorzeitigen Abbruch der DNA-Synthese während der S-Phase (Synthesephase bei der Mitose) des Zellzyklus.

Zur Stereochemie: Nebularin zeigt im Wesentlichen das gleiche Konformationsverhalten wie die Purin-b-Riboside Adenosin, Inosin und Guanosin. Die räumliche Anordnung seiner Atome im Molekül ist identisch mit der von Adenosin, Inosin und Guanosin.

Nebularin geht mit Thymin eine passende (matched) Basenpaarung ein, wobei eine Wasserstoffbrücke zwischen der Purinbase in N1-Position und der Pyrimidinbase in N3-Position gebildet wird (Abbildung 3).

Nebularin verursacht im Experiment keinen signifikanten Abbruch der DNA-Replikation und blockiert nicht die DNA- Verlängerung. Seine toxischen und antineoplastischen Effekte müssen durch andere Mechanismen vermittelt werden, beispielsweise die Hemmung von Enzymen. Nebularin kann als universale Base im Prinzip Wasserstoffbrücken mit jeder der drei anderen Basen bilden, weil es im Gegensatz zum Adenin, das eine normale Watson-Crick-Basenpaarung eingeht, nur eine einzige Wasserstoffbrücke bildet. Erwartungsgemäß paart sich Nebularin aber in vivo überwiegend mit Thymin (Nb:T).

Nebularin inhibiert stark die RNA-, DNA- und Proteinsynthese in verschiedenen eiweißbedürftigen Tumorzellen (Ehrlich ascitic tumor cells, ascitic neoplasms).

Nucleosid-spezifische Transportersysteme der Zellmembranen vermitteln die Passage für Nukleoside in tierische Zellen. Nitrobenzylthioinosin (NBMPR), ein potenter Inhibitor jener Transportprozesse, bindet fest, aber reversibel an spezifische Bindungsstellen. Es verhindert die Transporter-vermittelte Aufnahme des toxischen Nebularins. Einmal eingedrungen wirkt Nebularin toxisch; es wird schnell in menschlichen Lymphoblasten, den Stammzellen der Lymphozyten, phosphoryliert. Der erste frühe Metabolit ist das Nucleosid-Monophosphat, das nach und nach weiter phosphoryliert wird. Fehlt die initiale Phosphorylierung durch die Adenosinkinase, sind die Zellen resistent gegen Nebularin. Wird NBMPR-P simultan verabreicht, wird Nebularin besser toleriert. So konnten trotz seiner starken Zytotoxizität chemotherapeutische Effekte in der Behandlung der Leukämie bei Mäusen erreicht werden; verabreicht wurden Dosen von 25 bis 100 mg/kg Nebularin.

Mikroskopische Gewebeuntersuchungen von Albinomäusen, denen Nebularin injiziert wurde, zeigten Peritonitis, Pankreas-Ödeme, Entzündungen und Nekrose des Bauchspeicheldrüsen-Azinus. Knochenmark und Darmepithel waren nicht pathologisch verändert. Gleiche Untersuchungen bei Ratten zeigten Peritonitis, Ascites und Thoraxergüsse; bei schweren Intoxikationen traten in den meisten Organen, vor allem in der Lunge, Ödeme auf.

Inhibierung von Purin- und Proteinsynthese

Generell unterdrückt Nebularin außer der Nukleotidsynthese von Purinbasen auch die Purinbiosynthese (De-novo-Purinsynthese). Im Stoffwechsel entstehen stets freie Purinbasen, die, sofern sie nicht wieder verwendet werden, zu Harnsäure oxidiert werden. Adenosin wird zu Inosin desaminiert, das durch phosphorolytische Abspaltung der Ribose die Base Hypoxanthin und weiter durch Oxidation Xanthin liefert. Letzteres wird zu Harnsäure oxidiert und ausgeschieden.

Nebularin und 7-Deazanebularin verhindern das Wachstum kultivierter Leukämiezellen RPMI 6410 (Roswell Park Memorial Institute). Neben der Hemmung der De-novo-Purinbiosynthese werden die Adenosin-, Hypoxanthin- und Guanin-Phosphoribosyltransferasen und die AMP-Kinase sichtlich geblockt. Beide Substanzen inhibieren die phosphorylierende Adenosinkinase. Nebularin ist zudem ein kompetitiver Inhibitor der Adenylat-Desaminase.

Bei der Proteinbiosynthese muss die Basensequenz der messenger RNA (mRNA) dem Code entsprechend in die Aminosäuresequenz der Peptidkette übersetzt werden. Die Schlüsselrolle für diese Übersetzung (Translation) übernehmen die Transfer-Nukleinsäuren. Ihre Synthetasen sind sehr spezifisch für die jeweilige Aminosäure und die zugehörige tRNA. Das Hemm-Modell der Isoleucyl-tRNA-Synthetase der Bäckerhefe durch Nebularin-Triphosphat zeigt, dass dieses ein kompetitiver Inhibitor von ATP ist - bis heute das einzig bekannte kompetitiv hemmende ATP-Analogon. Der Ki-Wert (0,7 mM) ist ähnlich dem KM von ATP (KM = 0,4mM).

G-Protein-Signalvermittlung

Nebularin hat sich als selektiver Adenosin-Inhibitor herauskristallisiert. Die cAMP-abhängigen und die cGMP-abhängigen Proteinkinasen sind regulatorische Proteine, die in vielen verschiedenen Zelltypen präsent sind. Proteinkinasen A und G erkennen die Aminogruppe des Adenosins in Position 6 und den Stickstoff in Position 1 des Purin-Ringsystems. Für die cA-Kinase ist eine hohe Elektronendichte an Position 6 erforderlich, um ATP zu binden. Fehlt die Aminogruppe in Position 6 wie beim Nebularin-Triphosphat, reagieren die Enzyme anders.

Antibiotische Wirkungen des Nebularin

Nebularin hemmt das Wachstum von Mykobakterien in Konzentrationen von 0,5 bis 1,0 µg/ml. Im Hemmhoftest unterdrückt es das Wachstum von Chromobacterium violaceum. Ebenso hemmen Myzelextrakt als auch Myzel von Clitocybe nebularis das Wachstum dieses Bakteriums.

Auch Aufnahme und Transport von Purin- und Pyrimidin-Nukleosiden durch vegetative Trophozoiten axenischer Kulturen von Entamoeba histolytica wurden getestet. Die Trophozoiten transportierten in beachtlichem Maß Adenosin und sein Analogon Tubercidin (1µM). Adenosin-verwandte Verbindungen wie 5'-Desoxyadenosin und Nebularin verringern den Adenosin- und Tubercidin-Transport um 50 Prozent oder mehr. Sowohl Nebularin als auch Tubercidin zeigten eine ausgesprochene Wachstumshemmung bei Konzentrationen von 0,14 und 0,82 µM. Die Erforschung zytotoxischer Nucleoside als Amöbizide ist daher von bleibendem Interesse.

Nebularin-5’-monophosphat konnte identifiziert werden als Bestandteil von Microcin C51, einem neuen Antibiotikum, das von Escherichia coli produziert wird. Microcin C51 ist ein Heptapeptid; seine Peptidkette, die an Ribosomen synthetisiert wird, ist die längste unter den bekannten biologisch aktiven Nukleopeptiden.

Als Pharmakon in Erprobung

Wahrscheinlich ist die Toxizität der Nebelkappe auf das hochtoxische Nebularin zurückzuführen. Toxikologische Versuche am Menschen mit Nebularin sind nicht bekannt. Nebularin ist ein natürlich vorkommendes zytotoxisches Nukleosid-Analogon, das in der Forschung als antineoplastisches Mittel und als Inhibitor phosphorylierender Enzyme eingesetzt wird. Das Gift wirkt toxisch über Nucleotidmetaboliten. Nebularin-Triphosphat inhibiert die RNA-, DNA-, Purin- und Proteinbiosynthese. Außerdem unterdrückt es Aufnahme und Transport von Adenosin in vegetative Trophozoiten axenischer Kulturen von Entamoeba histolytica und schränkt deren Wachstum ein. Nebularin wirkt amoebizid, bakterizid, zytotoxisch.

Manche Pilze, die als essbar gelten, können nach heutigen Erkenntnissen nicht mehr zum Verzehr empfohlen werden, da in ihnen Xenobiotika entdeckt wurden, deren Wirkung auf den Menschen dubios ist. Bei jeglichem Zweifel sollte zum Schutz der Menschen kategorisch von dem Verzehr der Nebelkappe abgeraten werden.

Dem interessierten Leser kann der Verfasser eine ausführliche Monographie über das Nebularin sowie Literaturangaben zur Verfügung stellen.

Anschrift des Verfassers:
Dietmar Winterstein,
Apotheker für Offizinpharmazie,
Römer-Apotheke,
Bahnhofstraße 40,
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