Antioxidantien in der Krebs-Chemotherapie |
 | 07.02.2000 00:00 Uhr |
Titel
FREIE RADIKALE
Das Ziel einer Chemotherapie besteht darin, maligne Zellen abzutöten bei möglichst geringer Schädigung von Normalzellen. Viele Chemotherapeutika stören die Proliferation der Zellen. Da es im Organismus aber zahlreiche normale proliferierende Zellen gibt, zum Beispiel im Darmepithel oder Knochenmark, wirken diese Pharmaka kaum selektiv. Die Kenntnis der metabolischen Unterschiede zwischen normalen und malignen Zellen ist derzeit noch ungenügend. Intensive Forschung ist nötig, um die Rolle der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) nicht nur in der Karzinogenese, sondern auch in der Krebstherapie zu definieren. Damit könnten sich neue Perspektiven für Therapie und Prävention von Tumoren eröffnen.
Die meisten Pharmaka, die in der Krebs-Chemotherapie eingesetzt werden, blockieren die DNA-, RNA- oder Protein-Synthese. Tabelle 1 gibt einen Überblick über wichtige derzeit verfügbare Chemotherapeutika in der Krebsbehandlung. Viele sind selbst mutagen und können als potenziell karzinogen angesehen werden. Typische Beispiele sind Alkylantien, die an die DNA binden und, indem sie diese chemisch modifizieren, die Replikation und Transkription der DNA stören.
Tabelle 1: Wichtige Chemotherapeutika und ergänzende Medikamente in der KrebsbehandlungAktives Prinzip und WirkweiseGebräuchliche ArzneistoffeEinfluss auf ROSN-Harnstoff-Derivate, Alkyltriazene:
DNA-Schädigung, Inhibitoren der DNA-Synthese Cyclophosphamid, Melphalan, Busulfan, Lomustin (CCNU), Carmustin (BCNU), Thiotepa ROS-Bildung verstärkend Antimetabolite Methotrexat, 5-Fluorouracil, Cytarabin, Purin-/Pyrimidin-Analoga wahrscheinlich ROS-Senkung, indirekte Effekte Anthracycline: ROS-Inducer Doxorubicin, Deoxydoxorubicin, Daunomycin, Daunorubicin positiv, Induktion der Lipidperoxidation Bleomycin: (oxidativer) DNA-Abbau Bleomycin positiv, Metall-abhängiges Prooxidans Mitomycin C: DNA-Alkylierung und ROS-Induktion Mitomycin C positiv, Cu (Fe)-Abhängigkeit Vinca-Alkaloide: Antimitotika (Tubulin-Inhibitoren) Vincristin, Vindesin, Vinblastin wahrscheinlich ROS-Bildung verstärkend, Peroxidase-Substrat Podophyllotoxin-Derivate: Topoisomerase-II-Inhibitoren Etoposid (VP-16), Teniposid (VM-26) wahrscheinlich ROS-Konzentration senkend (Radikalfänger) Cisplatin (Platin-Analoga): DNA-Modifikation Cisplatin, Carboplatin positiv, evtl. sogar essentiell für Aktivierung Andere Agentien
Dacarbazin: alkylierendes Agens, Antimetabolit Dacarbazin (DTIC) unbekannt Procarbazin: alkylierendes Agens Procarbazin positiv, Xanthin-Oxidase- vermittelt L-Asparaginase: Inhibition der Proteinsynthese L-Asparaginase unbekannt Pflanzenalkaloide: Antimicrotubulus-Agens Taxol, Paclitaxel unbekannt, wahrscheinlich positiv Hormon-Analoga und -inhibitoren Tamoxifen
negativ, MAO-hemmend Calcium-Folinat: Dihydrofolat- Produktion Leucovorin unbekannt Metronidazol: Radiosensitizer Metronidazol positiv Retinoide: Differenciation inducers Beta-Caroten, Retinol negativ, Antioxidantien Symptomatische und komplementäre Therapie
Analgetika: ZNS-Morphin-Stoffwechsel Methadon, Morphin bifunktional, ROS-Fänger und Substrat für die ROS-Bildung Analgetika, nicht-steroidale anti-inflammatorische Medikamente Acetylsalicylsäure negativ, ROS-Fänger Komplexe Pflanzenextrakte: Tumornekrose- und Apoptose- Induktion, Immunmodulation Viscum album-Extrakte ROS-Bildung bei proaptoptotischen Effekten Melatonin: multifunktionelles Zirbeldrüsenhormon Melatonin negativ, Antioxidans Bioaktive Proteine und Peptide: Immunmodulation, antikachektische Effekte Interferone, Cytokine, Milz- peptide, Thymuspeptide wahrscheinlich bifunktionell, meist indirekte Regulation von Immunität und Metabolismus
Cyclophosphamid (zum Beispiel Endoxan®) ist wahrscheinlich das bekannteste Alkylans, das durch oxidative Verstoffwechselung über Cytochrom P450 aktiviert wird (89). Seine Hauptwirkung entsteht durch die Genotoxizität der erzeugten ROS-Metaboliten. Daraus ergibt sich, dass Unterschiede im enzymatischen Schutzvermögen einer Zelle wichtig sein könnten für deren Anfälligkeit für Chromosomenschäden. Für diese These sprechen Befunde über eine herabgesetzte Menge an Aldophosphamid, einem Intermediat bei der Umwandlung von Cyclophosphamid in den mutagenen Metaboliten Phosphoramid-Senföl, nach einer antioxidativen In-vivo-Behandlung mit Vitamin C (31). Darüber hinaus verstärkt Cyclophosphamid die Bildung von Lipidperoxiden in Zellmembranen (69). Es ist offensichtlich, dass Cyclophosphamid sowohl potenziell karzinogen als auch ein Mittel gegen Krebs ist.
Aussichtsreich könnte ein neuer antioxidativer Arzneistoff mit Pyrido-indol-Struktur sein, das Stobadin (40). Diese Verbindung wird wegen ihrer Fähigkeit, die Toxizität von ROS zu unterdrücken oder zu vermindern, intensiv untersucht. Sie beeinflusst Auswirkungen von oxidativem Stress, Lipidperoxidation, Genotoxizität durch Strahlung und die Mutagenität von Cyclophosphamid, wobei sogar die Plazentaschranke passiert werden kann (17).
Antibiotika gegen Tumoren
Auch etliche Antibiotika sind gegen Tumoren aktiv (36). Für einige wurden Reaktionen freier Radikale als Mechanismus vorgeschlagen. Bleomycin bezeichnet eine Klasse von Glykopeptiden, die von Streptomyces verticillus produziert werden. Bleomycine wirken gegen sehr unterschiedliche Arten von Krebs, etwa Hodgkin-Lymphom und Hodenkrebs. Sie binden an die DNA in Nachbarstellung zu Guanin und verursachen Einzel- und Doppelstrangbrüche sowie den Abbau der Desoxyribose unter Bildung von Malondialdehyd (MDA), einem der wichtigsten Mediatoren von oxidativem Stress. Außerdem bilden Bleomycine Komplexe mit Übergangsmetallionen wie Kupfer, Zink und Eisen.
Der Abbau der DNA durch Bleomycin erfordert reduzierte Metallionen innerhalb des DNA-Bleomycin-Komplexes sowie die Anwesenheit von Sauerstoff. Bei Inkubation von Bleomycin mit Fe(II)-Salzen entstehen O2-- und .OH-Radikale, die den Arzneistoff zersetzen, es sei denn, es ist DNA, das Hauptangriffsziel ihrer destruktiven Aktivität, vorhanden. ROS-Fänger wie Superoxiddismutase (SOD), Katalase und Vitamin E schützen die DNA nicht gegen die Schädigung durch den Bleomycin-Fe(II)-Komplex. In vivo scheint Bleomycin die DNA von Tumorzellen anzugreifen, nachdem es das nötige Eisen "aufgelesen" hat und zwar hauptsächlich aus dem niedermolekularen Eisen-Pool. Eine wesentliche Nebenwirkung ist die Schädigung der Lunge, verursacht durch geringe Mengen an Bleomycin-Hydrolase, die das Pharmakon inaktiviert. Leider enthalten Tumorzellen oft signifikante Aktivitäten der Bleomycin-Hydrolase, so dass sie relativ resistent sind.
Manche Antitumor-Antibiotika sind Chinone, deren Aktivität von der Anwesenheit von Sauerstoff und Eisen abhängt (36). Man nimmt an, dass sich ihre Toxizität aus einem "redox cycling" (unter Bildung von O2- und H2O2) und/oder aus Reaktionen von Semichinonen mit zellulären SH-Gruppen ergibt.
Actinomycin D (auch Dactinomycin genannt; zum Beispiel Lyovac-Cosmegen®) ist ein antibiotisches Peptid, das ebenfalls von Streptomyces-Arten produziert wird. Es verhindert die RNA-Synthese durch Bindung an die DNA in der Nähe von Guanin-Basen. Dieses Arzneimittel wird durch mikrosomale Enzyme zu einem radikalischen Intermediat reduziert, das Sauerstoff in O2- umwandelt, außer wenn es schon an DNA gebunden ist.
Mitomycin (zum Beispiel Mito-medac®) steht in enger Beziehung zu Actinomycin in Hinblick auf seine Gewinnung aus Streptomyces, aber es wirkt – anders als Actinomycin D – hauptsächlich unter hypoxischen Bedingungen und wird dementsprechend bei relativ großen soliden Tumoren eingesetzt, die oft hypoxische Teile enthalten. Es kann zu einem Semichinon reduziert werden, das mit Sauerstoff unter Bildung von O2- reagieren könnte. Sein wichtigstes Aktivitätsprinzip ist die Bildung von Metaboliten, die nach Aktivierung durch Cytochrom P450 die DNA direkt angreifen.
Anthracycline sind tetrazyklische Antibiotika und stammen ebenfalls aus Streptomyces-Arten. Sie werden oft in der Therapie von Brustkrebs, Sarkomen, Hodgkin´scher Krankheit und bei akuter Leukämie eingesetzt. Am besten bekannt sind Daunorubicin (zum Beispiel Daunoblastin®) und Doxorubicin (oft Adriamycin genannt; zum Beispiel Adriblastin®). Der Aktivitätsmechanismus ist nicht vollständig klar und kann vielfältige Prozesse involvieren: DNA-Strangbrüche, Intercalierung zwischen DNA-Basen ebenso wie Membranschäden mit gestörtem Ionentransport. Anthracycline werden durch redox cycling unter Bildung von Semichinon-Intermediaten metabolisiert. Diese reagieren mit Sauerstoff, was zur Produktion von ROS führt. Kardiotoxizität ist eine der höchst unerwünschten Nebenwirkungen der Anthracycline, die oft die therapeutische Verwendbarkeit limitiert.
Es gibt vielversprechende Beobachtungen über die Verwendbarkeit von Nitroxiden. Die stabilen radikalischen Verbindungen interferieren mit der Aktivität anderer freier Radikale und schützen nicht-maligne Zellen vor der Toxizität von Mitomycin C und Doxorubicin (35, 45). Wahrscheinlich werden neue Möglichkeiten für die medikamentöse Krebstherapie auf dem Einsatz toxischer Pharmaka beruhen, die durch Induktion von ROS in den Zellen wirken, bei gleichzeitiger Verwendung neuer Antioxidantien, etwa der Nitroxide oder des Pyrido-indol-Derivats Stobadin (40).
Antioxidantien zur Chemoprävention
Zahlreiche Anstrengungen werden bei der Entwicklung von Substanzen für die Chemoprävention unternommen, die die Krebsentwicklung verhindern sollen (66). Antioxidantien können allgemein definiert werden als Substanzen, die die Oxidation der Zellen verhindern und/oder das zelluläre Redoxpotential normalisieren. Daher können Antioxidantien oder Agentien, die zu Antioxidantien metabolisiert werden, über viele Mechanismen wirken (Tabelle 2).
Wirkungsmechanismus
Beispiel Quenchen von Singulett-Sauerstoff b-Carotin, Retinol Einfangen von ROS Polyphenole Einfangen oder Reduzieren von Lipidradikalen a-Tocopherol Komplexieren prooxidativer Metalle Polyphenole, Flavonoide Oxidation von zweiwertigem Eisen Coeruloplasmin, Apoferritin Hemmung prooxidativer Enzyme Allopurinol Induktion oder Verstärkung des enzymatischen Schutzes vor Sauerstoff oder Oxidantien butyliertes Hydroxyanisol Einsparung oder Erneuerung intrazellulärer Antioxidantien Ascorbat, N-Acetylcystein Stabilisierung von Membranen gegen Lipidperoxidation Cholesterin, 17b -Estradiol, Tamoxifen Reduktion oxidativ gestresster Zellen Ethanol, Sorbitol, Xylitol (NADH-Bildner) Hemmung von Enzymen, die als Folge von oxidativem Stress die Expression von Genen vermitteln Tamoxifen, Methoxybenzamid
Da es über den Ursprung von Krebs zwei allgemeine Theorien gibt, gibt es auch zwei allgemeine Theorien über die karzinogenen Effekte von oxidativem Stress und die Krebs hemmenden Aktivitäten der Antioxidantien (66). Die genetische Theorie impliziert spezielle Mutationen in Onkogenen als Ursache von Krebs; die epigenetische Theorie nimmt an, dass die Struktur der aktiven Gene normal ist, jedoch die Regulation des Zellwachstums in Richtung auf weniger ausgereifte, aggressive Zellen verändert ist aufgrund der Aktivierung von Genen, die inaktiv sein sollten und/oder durch die Repression von Tumor unterdrückenden Genen.
Bei somatischen (genetischen) Mutationen werden Karzinogene oft durch Cytochrom P450 (Phase-1-Enzym genannt) metabolisch aktiviert, wobei ein oxidativer Schaden an der DNA entsteht, der für die Zellen nicht letal, aber irreparabel ist und an die Nachkommen der veränderten Zelle vererbt wird (Mutation) (61). Antioxidantien sollen jene ROS fangen, die den Genomschaden verursachen. Bei einer epigenetischen Basis des Krebses sollen Antioxidantien nicht nur als ROS-Fänger agieren, sondern könnten - ähnlich wie Oxidantien und ROS - selbst als Modulatoren der Zellproliferation und Differenzierung wirken (6, 26, 48, 111, 116). Sowohl bei einer genetischen als auch bei einer epigenetischen Basis der Krebsentwicklung sollten Antioxidantien hauptsächlich während der Initiationsstufe der Karzinogenese wirken und dabei die Phase-1-Enzyme beeinflussen.
Es gibt aber auch Phase-2-Enzyme, die durch Antioxidantien induziert werden können (66). Dazu gehören:
Antioxidantien haben in der Krebsprävention eine lange Geschichte, seit man beobachtet hat, dass Keimöl aufgrund seines hohen Gehalts an Vitamin E in Versuchstieren die Entwicklung von Teer- oder Methylcholantren-induzierten Karzinomen verhindert (42). Ausgedehnte epidemiologische Studien ergaben, dass eine Kost mit reichlich Gemüse und Obst nicht nur degenerativen Erkrankungen, die mit oxidativem Stress assoziiert sind, vorbeugt (4, 5), sondern auch verschiedenen Arten von Krebs, zum Beispiel der Mundhöhle, des respiratorischen Systems, des Verdauungsapparates (einschließlich Pankreas) sowie des Urogenitalsystems und Ovars (5, 32, 39). Auf der Grundlage solcher experimenteller und epidemiologischer Studien empfehlen das National Cancer Institute und das National Research Council of the USA Academy of Science den täglichen Verzehr von mindestens zwei Früchten und drei Gemüsearten (8).
Leider befolgen nur weniger als zehn Prozent der Bevölkerung solche diätetischen Empfehlungen (8) und viele Menschen, die einem chronischen oxidativen Stress ausgesetzt sind, haben vermutlich einen Mangel an endogenen Antioxidantien (4). Es ist auch bekannt, dass die chemopräventive Wirkung dieser Kost auf der erhöhten Einnahme von pflanzlichen Faserstoffen und einer reduzierten Aufnahme von Fleisch beruht (5). Dies könnte jedoch durch mutagene Verbindungen in manchen Pflanzen "negativ ausbalanziert" werden (5), weshalb die pflanzlichen Antioxidantien wahrscheinlich die Hauptrolle bei den antikanzerogenen Effekten von Früchten und Gemüse in der Diät spielen (4, 5, 66).
Die molekularen Mechanismen, die den Anti-Krebs-Effekten der pflanzlichen Antioxidantien zugrunde liegen, sind aber noch nicht völlig geklärt (66, 102).
Für viele Antioxidantien in Obst und Gemüse wurde gezeigt, dass sie entweder die Karzinogenese verhindern oder das Tumorwachstum hemmen (Tabelle 2) (62). Dazu gehören Flavonoide (1 g pro Tag), Catechole, a-Tocopherol, b-Carotin, Ascorbat, Tannine, Sulforaphan, Diallylsulfid, Ellagsäure, Dithiolthione, Chlorogensäure, Curcumin und Lycopin, die in verschiedenen Pflanzen – von Gemüse (besonders Broccoli, Knoblauch, Zwiebeln, Kohl, Sojabohnen und Tomaten) bis zu Gewürzen, Kaffee, Tee, Wein und Heilkräutern – vorkommen (Tabelle 3) (62, 66).
Ellagsäure ist das am weitesten verbreitete pflanzliche Antioxidans, das zur Induktion der GSH-S-Transferase sowohl in vitro als auch in vivo (im besonderen in der Leber) in der Lage ist. Sie kommt in Erdbeeren, Himbeeren und Weintrauben vor (66) und kann die schädlichen Effekte von Nitrosaminen aus Tabak mildern (15, 109). Dies könnte besonders relevant sein angesichts neuer Berichte über die hohe Bedeutung der GSH-S-Transferasen in der Krebsprävention (37, 56) und die Rolle des Glutathions (56, 86, 87).
Von neuestem Interesse ist das Carotinoid Lycopin, das ein normaler Bestandteil menschlicher Gewebe (92) und ein stark fettlösliches Antioxidans der Tomaten ist. Es kann das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und Prostatakrebs senken (46, 105). Lycopin wird während des Kochens der Tomaten freigesetzt, weshalb Tomatenkonzentrate besonders reich an Antioxidantien wie Lycopin sind. Seine Resorption wird durch Öl oder Fett, das normalerweise bei der Nahrungszubereitung verwendet wird, verbessert (105).
Oxidativer Stress contra Krebsprogression
Der gegenwärtige Stand des Wissens über den Zusammenhang zwischen oxidativem Stress und Krebs erlaubt die Schlussfolgerung, dass Umweltfaktoren, die oxidativen Stress auslösen, Krebs sowohl induzieren als auch fördern können, speziell bei erblicher Prädisposition. Ein einmal entstandener Tumor repräsentiert einen beständigen oxidativen Stress. Die unerwünschten Effekte von oxidativem Stress, die zur Karzinogenese führen, sollten nach Möglichkeit in erwünschte therapeutische Wirkungen verwandelt werden, die selektiv toxisch auf maligne Zellen wirken, aber nicht auf Normalzellen.
Perspektiven könnten sich aus neuen Pharmaka ergeben, aber auch durch besseres Verständnis des Zusammenhangs zwischen oxidativem Stress, humoralen Faktoren (Zytokine), normalem Gewebswachstum (Regeneration) und Entzündungsvorgängen. Es erscheint nicht unwahrscheinlich, dass es durch ein Ausbalanzieren der Effekte der Lipidperoxidation – besonders einiger der relativ stabilen Mediatoren freier Radikale wie HNE – und auch des Zytokin-Netzwerkes gelingen könnte, den auf Entzündungsprozessen beruhenden oxidativen Stress gegen die Krebsprogression einzusetzen. Dazu ist jedoch noch eine intensive Forschung nötig, die erst in den nächsten Jahren zu praktischen Konsequenzen führen wird.
Bis dahin ist der sicherste Weg, einer Krebsentstehung vorzubeugen:
Literatur beim Verfasser
Die Nummerierung der Zitate bezieht sich durchgehend auf Teil I und Teil II des Artikels zu Tumorerkrankungen und freien Radikalen (Teil I erschien in PZ 4/2000).
Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Dr. rer. nat. Neven Zarkovic,
Arbeitsgruppenleiter im Rudjer Boskovic Institut,
Abteilung für Molekulare Medizin HR-10000 Agram (Zagreb),
Kroatien,
E-Mail: zarkovic@rudjer.irb.hr
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