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Irinotecan, ein Zytostatikum

27.03.2000
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-PharmazieGovi-VerlagNEUE ARZNEISTOFFE

Irinotecan, ein Zytostatikum

Barbara Peruche und Martin Schulz, Eschborn Seit 1998 können Patienten mit kolorektalen Karzinomen, die nicht auf eine Therapie mit 5-Fluorouracil alleine ansprechen, mit dem Topoisomerase-Hemmer Irinotecan behandelt werden. Inzwischen ist die Substanz auch zur Erstbehandlung in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure zugelassen.

Das kolorektale Karzinom ist die häufigste Todesursache unter den viszeralen Malignomen, die beide Geschlechter betreffen. Die Häufigkeit nimmt mit dem Alter zu, beginnt mit 40 Jahren zu steigen und erreicht ihr Maximum mit 60 bis 75 Jahren. Bei Frauen treten Kolon-, bei Männern die Rektumkarzinome häufiger auf. In der Bundesrepublik sind kolorektale Karzinome nach Bronchialkarzinomen bei Männern und Brustkrebs bei Frauen die häufigste Tumorerkrankung. Insgesamt sterben daran jährlich 30 000 Menschen, 68 Prozent an Kolon- und 32 Prozent an Rektumkarzinomen. Die Morbidität wird ernährungsphysiologisch durch zu geringen Ballaststoffanteil, zu hohen Fettgehalt der Nahrung und unzureichende Calciumzufuhr beeinflusst. Regelmäßiger Alkoholkonsum fördert die Bildung des Rektumadenoms- und karzinoms.

Das Adenokarzinom wächst langsam, und es dauert lange, bis eine Größe erreicht ist, die klinische Symptome hervorruft. Die frühzeitige Diagnose hängt von der Routineuntersuchung ab. Der Test auf sichtbares Blut im Stuhl muss Teil einer Vorsorge- und Überwachungsuntersuchung sein. Da über 65 Prozent der Kolon- und Rektumkarzinome innerhalb der Reichweite der flexiblen Fibersigmoidoskopie liegen, sollte eine Koloskopie bei allen Patienten mit Verdacht auf Karzinom in irgendeinem Darmabschnitt durchgeführt werden sowie bei Patienten mit Symptomen, die sich auf das Kolon beziehen lassen.

Primär besteht die Behandlung des Kolonkarzinoms in einer umfangreichen operativen Entfernung des Tumorgewebes und seiner regionalen Lymphknoten. Der Versuch einer kurativen Operation bei 70 Prozent der Patienten möglich. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate liegt bei 80 bis 90 Prozent, sofern die Lymphknoten nicht befallen sind. Ist letzteres der Fall, so liegt die Rate bei 30 Prozent. Speziell für das Kolonkarzinom sind postoperativ günstige Effekte nach der adjuvanten Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) plus Levamisol beschrieben.

Als neuer Wirkstoff zur Monotherapie des fortgeschrittenen Kolonkarzinoms, nach fehlgeschlagener 5-FU-Therapie, wurde 1998 der Topoisomerase-I-Hemmer Irinotecan (Campto®) auf den Markt gebracht (1, 2). 1999 folgte die erweiterte Zulassung bei Erstbehandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms in Kombination mit 5-FU und Folinsäure (12).

Arzneistoffprofil

Irinotecan ist arzneilich wirksamer Bestandteil der Fertigarzneimittel Campto® 40mg/2ml beziehungsweise 100 mg/5 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, der Firma Aventis Pharma, Frankfurt. Eine Durchstechflasche enthält 40 beziehungsweise 100 mg Irinotecanhydrochlorid x 3 H2O. Hilfsstoffe sind Sorbitol, Milchsäure, Wasser für Injektionszwecke. Der pH-Wert der Lösung ist mit Natriumhydroxid auf 3,5 eingestellt (4).

Chemische Klassifikation

Irinotecan, (+)-(S)-4,11-Diethyl-4,12-dihydro-4-hydroxy-3,14-dioxo-1H-pyrano-
[3’,4’:6,7]indolizino-[1,2-b]chinolin-9-yl[1,4’-bipiperidin]-1’-carboxylat (IUPAC), ist ein halbsynthetisches Derivat des Pflanzenalkaloids Camptothecin. Die Substanz selbst ist nur schwach zytotoxisch. Durch Abspaltung der Bipyridincarboxylat-Gruppe entsteht die eigentlich zytotoxische Substanz SN-38 (3).

Indikationen und Anwendung

Campto® ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarm/Mastdarmkrebs:

  • in Kombination mit 5-FU und Folinsäure bei Patienten ohne vorausgegangene Chemotherapie bei fortgeschrittener Krankheit. Die empfohlene Dosierung im Rahmen dieser Kombinationstherapie beträgt 180 mg/m2 Körperoberfläche (KOF), einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten verabreicht, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-FU,
  • als Monotherapie bei Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem 5-FU-enthaltenden Regime nicht angesprochen haben. Die empfohlene Dosierung der Monotherapie beträgt 350 mg/m2 KOF, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten im Abstand von jeweils drei Wochen.

Bei Patienten mit asymptomatischer schwerer Neutropenie (< 500 Zellen/ mm3), mit Fieber oder Infektionen in Verbindung mit einer Neutropenie (Temperatur > 38 oC, Neutrophilenzahl < 1000 Zellen/ mm3) oder schwerer Diarrhöe (die eine intravenöse Rehydratation erfordert) sollte die Erstdosis von 350 mg/m2 KOF bei den nachfolgenden Behandlungszyklen auf 300 mg/m2 KOF reduziert werden. Zeigt der Patient bei 300 mg/m2 KOF wiederum eine schwere Neutropenie, Fieber oder Infektionen im Zusammenhang mit einer Neutropenie wie oben beschrieben oder eine schwere Diarrhöe, sollte die Dosis im nächsten Behandlungszyklus auf 250 mg/m2 KOF reduziert werden.

Irinotecan sollte nicht verabreicht werden, bis die Zahl der Neutrophilen wieder einen Wert über 1500 Zellen/mm3 erreicht haben. Bei Patienten, bei denen schwere Neutropenie oder schwere gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen auftreten, darf Irinotecan erst dann eingesetzt werden, wenn diese Symptome vollständig abgeklungen sind. Die Behandlung mit Irinotecan sollte fortgesetzt werden, bis eine objektive Progression der Grunderkrankung oder eine unakzeptable Toxizität auftritt.

Die Patienten sind auf das Risiko einer verzögert eintretenden Diarrhöe, die mehr als 24 Stunden nach der Gabe von Irinotecan und zu jeder Zeit vor dem nächsten Zyklus auftreten kann, aufmerksam zu machen. In der Regel tritt der erste flüssige Stuhlgang am fünften Tag nach der Infusion auf. Der Patient sollte umgehend seinen Arzt informieren und damit beginnen, große Mengen Flüssigkeit mit Elektrolyten zu trinken. Eine geeignete antidiarrhoische Therapie muss sofort eingeleitet werden. Üblicherweise werden hohe Dosen Loperamid (2 mg alle zwei bis zwölf Stunden nach Auftreten des letzten flüssigen Stuhls) gegeben. Wegen des Risikos des paralytischen Ileus darf Loperamid keinesfalls in dieser Dosierung länger als 48 Stunden ununterbrochen verabreicht werden. Die Behandlung sollte nicht weniger als zwölf Stunden dauern. Wird die Diarrhöe nicht richtig behandelt, kann sie lebensbedrohlich sein, besonders bei gleichzeitig bestehender Neutropenie. Zusätzlich zu der antidiarrhoischen Therapie sollte eine prophylaktische Therapie mit einem Breitspektrum-Antibiotikum erfolgen, wenn die Diarrhöe mit einer schweren Neutropenie (Neutrophile < 500 Zellen/mm3) auftritt.

Eine stationäre Behandlung wird empfohlen, falls die Diarrhöe in Verbindung mit Fieber auftritt, beim Auftreten einer schweren Diarrhöe (erfordert intravenöse Rehydratation) beziehungsweise falls eine Diarrhöe nach entsprechender Loperamid-Therapie über 48 Stunden anhält. Loperamid darf nicht prophylaktisch gegeben werden.

Einmal wöchentlich soll das Differentialblutbild kontrolliert werden. Die Patienten sollten über das Risiko der Neutropenie und die Bedeutung von Fieber aufgeklärt werden. Fieberhafte Neutropenie (Körpertemperatur über 38°C, Neutrophilenzahl < 1000 Zellen/mm3) ist dringend intravenös mit Breitspektrumantibiotika stationär zu behandeln. Die Gabe von Irinotecan sollte erst dann wiederholt werden, wenn die Neutrophilenzahl > 1500 Zellen/mm3 beträgt. Die Dosis sollte bei Patienten reduziert werden, bei denen eine schwere asymptomatische Neutropenie (< 500 Zellen/mm3), Fieber (38°C) oder Infektionen in Verbindung mit Neutropenie (Neutrophilenzahl < 1000 Zellen/mm3) aufgetreten sind (3, 4).

Wirkungen und Wirkmechanismus

Irinotecan ist wie Topotecan (13) ein selektiver Topoisomerase-I-Hemmer. Die Substanz wird in den meisten Geweben durch die Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert. SN-38 erwies sich bezüglich der Zytotoxizität als 100-fach potenter im Vergleich zu Irinotecan. Irinotecan beziehungsweise SN-38 verursachen Einzelstrang-DNA-Läsionen, die die Replikationsgabel der DNA blockieren und den Zelltod einleiten.

Damit die DNA repliziert werden kann, bindet die Topoisomerase an die DNA und bewirkt eine Entspiralisierung und Trennung des Doppelstrangs in Einzelstränge. Irinotecan bindet an diesen DNA-Topoisomerase-Komplex, so dass die DNA zwar gespalten, aber nicht mehr zusammengefügt werden kann; die Replikationsgabel kann nicht fortschreiten, es kommt zum Stillstand der Replikation und schließlich zum irreversiblen DNA-Bruch. Die Zytotoxizität erwies sich als zeitabhängig und war spezifisch für die S-Phase des Zellzyklus (3 - 6).

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Angaben beziehen sich auf 765 Patienten, von denen Nebenwirkungen berichtet wurden.

Die verzögert auftretende Diarrhöe stellt eine wesentliche und dosislimitierende Toxizität von Irinotecan dar. Schwere Diarrhöe trat bei 20 Prozent der Patienten auf. Im Durchschnitt trat der erste flüssige Stuhl fünf Tage nach Irinotecan-Infusion auf. Selten wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis berichtet, von denen ein Fall bakteriologisch belegt wurde (Clostridium difficile).

Übelkeit und Erbrechen waren bei etwa 10 Prozent der Patienten, die mit Antiemetika behandelt wurden, schwerwiegend. Es wurde über Fälle von Dehydratation, gewöhnlich in Verbindung mit Diarrhöe oder Erbrechen, berichtet. Obstipation in Verbindung mit Irinotecan oder Loperamid wurde bei weniger als 10 Prozent der Patienten beschrieben. Selten wurde über Darmverschluss berichtet. Andere leichte Nebenwirkungen des Magen-Darm-Trakts waren Anorexie, Bauchschmerzen und Mucositis.

Neutropenie ist eine weitere dosisbegrenzende Nebenwirkung. Sie trat bei 78 Prozent der Patienten auf und war bei 22,6 Prozent schwerer Art (Neutrophile < 500 Zellen/m3). Von den auswertbaren Zyklen wiesen 18 Prozent Neutrophilenzahlen unter 1000 Zellen/mm3 auf, darunter 7,6 Prozent unter 500 Zellen/mm3. Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mittlere Zeitspanne bis zum erreichen des Neutrophilen-Minimums betrug acht Tage. Am Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2 Prozent der Patienten beobachtet (1,7 Prozent der Zyklen). Infektionen traten bei etwa 10,3 Prozent der Patienten auf (2,5 Prozent der Zyklen). Sie standen bei etwa 5,3 Prozent der Patienten (1,1 Prozent der Zyklen) in Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in zwei Fällen nahmen sie einen tödlichen Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 59 Prozent der Patienten berichtet (8 Prozent mit Hämoglobinwerten über 8 g/100 ml und 0,9 Prozent mit Hb-Werten unter 6,5 g/100 ml). Thrombozytopenie (< 100000 Zellen/mm3) wurde bei 7,4 Prozent der Patienten und 1,8 Prozent der Zyklen beobachtet (0,9 Prozent der Patienten mit Thrombozytenzahlen < 50000 Zellen/mm3 und 0,2 Prozent der Zyklen). Fast alle Patienten zeigten am Tag 22 wieder Normalwerte.

Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 Prozent der Patienten beobachtet. Als wesentliche Symptome wurden eine früh einsetzende Diarrhöe in Verbindung mit anderen Symptomen wie Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonus, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörungen, Pupillenenge, Tränenfluss und erhöhter Speichelfluss beschrieben. Diese Symptome traten während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach Irinotecan-Infusion auf. Sie verschwinden nach Gabe von Atropin. Bei Patienten mit cholinergem Syndrom in der Anamnese sollte Atropin prophylaktisch verabreicht werden.

Weiter früh einsetzende Nebenwirkungen sind Dyspnoe, Muskelkontraktionen und -krämpfe und Parästhesien. Asthenie war bei weniger als 10 Prozent der Patienten schwerwiegend, allerdings konnte ein kausaler Zusammenhang zu Irinotecan nicht klar belegt werden. Alopezie trat sehr häufig auf und war reversibel. Fieber ohne Infektionen oder schwere Neutropenie trat bei 12 Prozent der Patienten auf. Milde Hautreaktionen, allergische Reaktionen und Reaktionen an der Einstichstelle wurden selten beobachtet.

Vorübergehendes, leichtes bis mittelschweres Ansteigen der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins wurde bei 9,2 Prozent beziehungsweise 8,1 Prozent und 1,8 Prozent der Patienten ohne progressive Lebermetastasen beobachtet. Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des Serum-Kreatininspiegels wurde bei 7,3 Prozent der Patienten beobachtet.

Die Patienten sollten vor dem Auftreten von Schwindel und Sehstörungen gewarnt werden, die innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe von Irinotecan auftreten können. Beim Auftreten dieser Symptome sollten sie kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen (3, 4).

Kontraindikationen

Irinotecan darf nicht als Bolus oder intravenöse Infusion sowie kürzer als 30 und länger als 90 Minuten verabreicht werden. Die Gabe ist kontraindiziert:

  • bei Patienten mit chronischen entzündlichen Darmerkrankungen oder Darmverschluss,
  • bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Arzneistoff oder sonstigen Bestandteilen der Arzneistoffzubereitung,
  • in der Schwangerschaft und Stillzeit,
  • bei Patienten mit Bilirubinwerten über dem 1,5-fachen des oberen Normalwertes,
  • bei Patienten mit schweren Störungen der Knochenmarkfunktion sowie
  • bei Patienten mit WHO-Performance-Status über 2.

In Abhängigkeit von der Art und Inzidenz der auftretenden Nebenwirkungen sollte Irinotecan bei Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere bei WHO-Performance-Status 2, nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden. In den seltenen Fällen, in denen eine mangelnde Befolgung der Ratschläge bezüglich des Umgangs mit den Nebenwirkungen (sofortige und andauernde antidiarrhoische Behandlung zusammen mit der Einnahme großer Mengen an Flüssigkeit bei einsetzender Diarrhöe) abzusehen ist, wird eine strikte stationäre Überwachung des Patienten empfohlen.

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert zwischen dem 1- und 1,5-fachen des oberen Normalwertes ist das Risiko einer schweren Neutropenie erhöht. Es sollten häufige Kontrollen des kompletten Blutbildes bei diesen Patienten durchgeführt werden. Irinotecan wird nicht empfohlen bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion, da mit dieser Patientengruppe keine klinischen Studien durchgeführt wurden. Bei älteren Patienten sind keine spezifischen Kinetikstudien durchgeführt worden; jedoch sollte die Behandlung in dieser Patientengruppe wegen häufigerem Auftreten der Verminderung biologischer Funktionen, insbesondere der Leberfunktion, sorgfältig überwacht werden (4).

Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen in der Schwangerschaft beim Menschen vor. Irinotecan erwies sich bei Kaninchen und Ratten als embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen. Aus diesem Grund sollte es während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Irinotecan erhalten, ist von einer Schwangerschaft abzuraten und der Arzt umgehend zu informieren, falls unter der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt. Kontrazeptive Maßnahmen sollten während und bis zu drei Monate nach Behandlungsende eingesetzt werden.

Bei säugenden Ratten wurde 14C-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Irinotecan in die menschliche Muttermilch übergeht; es besteht somit ein Nebenwirkungspotenzial für gestillte Kinder. Während der Behandlung mit Irinotecan sollte daher abgestillt werden (3 - 5).

Wechselwirkungen

Es liegen keine klinischen Studien zur Beurteilung der Wechselwirkungen von Irinotecan mit anderen Arzneimitteln vor. Eine Interaktion zwischen Irinotecan und Myotonolytika kann nicht ausgeschlossen werden. Arzneimittel mit Anticholinesterase-Wirkung können die neuromuskuläre Blockade von Suxamethonium verlängern und die neuromuskuläre Blockade von nicht depolarisierenden Arzneimitteln antagonisieren (4).

Pharmakokinetik

Untersuchungen zur Kinetik von Irinotecan beziehungsweise SN-38 liegen aus Phase-I-Studien an 60 Patienten vor, die 100 bis 750 mg/m2 KOF als 30-minütige intravenöse Infusion erhielten. Der Abbau im Plasma erfolgt in zwei oder drei Phasen. Die mittlere Plasmahalbwertszeit der ersten Phase (im dreiphasigen Modell) betrug zwölf Minuten, die zweite Phase 2,5 Stunden und die dritte Phase 14,2 Stunden. Die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen von Irinotecan und SN-38 betrugen am Infusionsende bei der empfohlenen Dosis von 350 mg/m2 KOF 7,7 ì g /ml beziehungsweise 56 ng/ml mit den entsprechenden AUC-Werten von 34 ì g x h/ml beziehungsweise 451 ng x h/ml. Das Verteilungsvolumen im Steady-state war groß und blieb als Funktion der Dosis mit einem Mittelwert von 157 l/m2 relativ stabil. Der Durchschnittswert der vollständigen Körperclearance betrug 16 l/h und m2 und zeigte keine Unterschiede zwischen den Behandlungszyklen. Eine große individuelle Variabilität pharmakokinetischer Parameter wurde insbesondere bei SN-38 beobachtet. Die mittlere renale Ausscheidung über 24 Stunden von Irinotecan und SN-38 betrug 19,9 Prozent beziehungsweise 0,25 Prozent der verabreichten Dosis. Die Plasmaproteinbindung betrug in vitro für Irinotecan 65 Prozent, für SN-38 95 Prozent (3 - 5).

Klinische Prüfung

Zur Wirksamkeit von Irinotecan liegen zahlreiche Studien vor (5,8 - 12). In einer randomisierten Phase-III-Multizenterstudie (11) wurden 189 Patienten mit metastasierendem Kolon-Carcinom nach Versagen einer 5-FU-Behandlung mit Irinotecan therapiert. Die Dosierung betrug 350 mg/m2 KOF alle drei Wochen. 90 Patienten erhielten nur eine supportive Behandlung. Nach Versagen der 5-FU-Behandlung erwies sich die aktive Behandlung mit Irinotecan bezüglich der Überlebensrate, Lebensqualität und Verbesserung der Symptomatik als effizienter im Vergleich zur alleinigen supportiven Therapie (unter anderem optimale Analgesie) (11).

Die erweiterte Zulassung für die Erstbehandlung beruht auf einer Phase-III-Studie (387 Patienten), bei der 50 Prozent der Patienten auf die Kombination Irinotecan mit 5-FU/Folinsäure im Sinne einer Remission ansprachen (49 versus 31 Prozent in der Vergleichsgruppe, die nur 5-FU/Folinsäure erhielt). Es wurden eine Verlängerung der Zeitdauer bis zur Progression (6,7 versus 4,4 Monaten), eine Erhöhung der Ein-Jahres-Überlebensrate (69 versus 59 Prozent) und eine verlängerte Überlebensdauer (mediane Überlebenszeit von 16,8 Monate versus 14 Monate) beobachtet. Die Ergebnisse wurden in einer amerikanischen Phase-III-Studie bestätigt (12).

Wertende Zusammenfassung

Irinotecan ist ein Zytostatikum zur Monotherapie des 5-FU-resistenten, fortgeschrittenen, metastasierenden Kolonkarzinoms sowie zur Kombinationstherapie (zusammen mit 5-FU/Folinsäure) bei nicht vorbehandelten Patienten. Die Substanz verfügt über einen neuartigen Wirkmechanismus; sie hemmt selektiv die Topoisomerase-I und damit die Replikation der DNA. Der Zellzyklus wird unterbunden und die Zelle stirbt durch Apoptose. Da insbesondere Tumorzellen über einen hohen Anteil an Topoisomerase verfügen, besteht somit eine gewisse Selektivität der Arzneistoffwirkung auf das Tumorgewebe. In klinischenStudien wurde unter Irinotecan eine verbesserte Lebensqualität und Überlebensrate erzielt. Als gravierende und dosislimitierende Nebenwirkung tritt vor allem eine verspätete Diarrhöe auf, die eine Aufklärung des Patienten sowie den sofortigen Einsatz antidiarrhoischer Substanzen beziehungsweise die Einnahme großer Mengen an Flüssigkeit erforderlich macht. Als weitere Indikationen werden derzeit unter anderem Zervix-, Bronchial- und Magenkarzinom untersucht, die möglicherweise eine Zulassungserweiterung erwarten lassen.

Literatur:

  1. Jacobasch, G., Jacobasch, K.H., Molekulare Ursachen kolorektaler Kanzerogenese, klinische Manifestation und Therapie. Z. Ärztl. Fortbild. Qual. Sich. 91 (1997) 125-133.
  2. MSD-Manual der Diagnostik und Therapie. 5. Auflage, Urban & Schwarzenberg, München, Wien, Baltimore 1993.
  3. Cersosimo, R.J., Irinotecan: A new antineoplastic agent for the management of colorectal cancer. Ann. Pharmacother. 32 (1998) 1324-1333.
  4. Campto® , Fachinformation. Rhone-Poulenc Rorer GmbH Köln, August 1999.
  5. Bleiberg, H., et al., CPT-11: from DNA topology to clinical activity. Sem. Oncol. 23, Suppl. 3 (1996) 1 - 50.
  6. Rothenberg, M.L., Topoisomerase I inhibitors: review and update. Ann. Oncol. 8 (1997) 837-855.
  7. Chabot, G.C., Clinical pharmacokinetics of irinotecan. Clin. Pharmacokinet. 33 (1997) 245-259.
  8. O’Reilly, S.O., Rowinsky, E.K., The clinical status of irinotecan (CPT-11), a novel water soluble camptothecin analogue: 1996. Crit. Rev. Oncol. Haematol. 24 (1996) 47 - 70.
  9. Rougier, P., et al., Phase II study of irinotecan in the treatment of advanced colorectal cancer in chemotherapy-naive patients and patients pretreated with fluorouracil-based chemotherapy. J. Clin. Oncol. 15 (1997) 251-260.
  10. Armand, J.P., et al., CPT-11 (Irinotecan) in the treatment of colorectal cancer. Eur. J. Cancer 31A (1995) 1283-1287.
  11. Cunningham, D., et al., A phase III multicenter randomized study of CPT-11 versus supportive care (SC) alone in patients with 5-FU-resistant metastatic colorectal cancer (MCRC). Thirty-Fourth Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, May 15-20, 1998, Los Angeles, CA.
  12. N.N., Irinotecan zur Erstbehandlung bei fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom zugelassen. Dtsch. Apoth. Ztg. 139, 47 (1999) 4532.
  13. Peruche, B., Schulz, M, Topotecan, ein neues Zytostatikum. Pharm. Ztg., zur Veröffentlichung eingereicht.

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