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TNF-α-Antagonisten: Immunbiologika bei Entzündungen

TITEL

 
TNF-α-Antagonisten


Immunbiologika bei Entzündungen


Von Bettina Wick-Urban / Der Tumornekrosefaktor α ist ein zentraler Regulator des Immunsystems. Bei Autoimmun­erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Psoriasis oder Morbus Crohn führen seine proinflammatorischen Eigenschaften zu schweren Entzündungsreaktionen und degenerativen Schäden. Die Einführung biotechnologisch hergestellter Inhibitoren hat die Therapie revolutioniert.


Ende des 19. Jahrhunderts beschrieb der amerikanische Chirurg William Coley als Erster eine durch bakterielle Toxine ausgelöste Nekrose eines Tumors. 1975 wurde das körpereigene Prote­in identifiziert, das bei Krebspatienten mit schweren Infektionen ein Schrumpfen des Tumors auslöste. Das Protein erhielt den Namen Tumor­nekrosefaktor (TNF). Weitere Forschungen zeigten, dass das Zytokin TNF-αauch ein zentraler Regulator des Immunsystems ist und an körpereigenen Prozessen wie Fieber, Infektionen, Entzündungen und Apoptose, aber auch an Zellproliferation und -regeneration beteiligt ist. Die antitumoralen Eigenschaften beruhen auf seiner apoptotischen Wirkung auf die Tumorzellen und die tumorversorgenden Gefäße.

 

Bei systemischer Verabreichung ist TNF hoch toxisch. Dies verhindert seinen Einsatz als Krebsmedikament. Einzige Ausnahme: TNF-α (Tasonermin, Beromun®) ist bei nicht resezierbaren Weichteilsarkomen der Extremitäten als isolierte Extremitätenperfusion zugelassen, um eine Amputation zu vermeiden (1, 2).




Schmerzhaft und quälend: chronische Entzündungen wie die rheumatoide Arthritis

Foto: Shutterstock/Lisa F. Young


TNF-Stimulation durch LPS

 

Große Mengen von TNF-α werden als Antwort auf Lipopolysaccharide, die aus der bakteriellen Zellwand stammen, freigesetzt. Daneben stimulieren auch andere bakterielle und virale Bestand­teile die Synthese. Aktivierte T-Zellen sezernieren nach Präsentation des Antigens Zytokine wie Interleukin (IL)-2 und Interferon (IFN)-γ, die wiederum die Makrophagen zur Synthese von TNF anregen. Neben Makrophagen als Hauptsyntheseort synthetisieren auch lymphoide Zellen, Mastzellen, Endothelzellen, Myozyten, Adipozyten, Fibroblasten oder Neuronen das Protein.

 

Nach der Synthese wird TNF zunächst als Homotrimer in die Zellmembran eingebaut (mTNF). Die Metalloprotease TNF-α-konvertierendes Enzym setzt durch proteolytische Spaltung lösliches TNF (sTNF) frei, das ebenfalls als Trimer vorliegt. Beide TNF-α-Varianten sind biologisch aktiv, unterscheiden sich jedoch zum Teil in ihrer Wirkung. TNF-α gehört zur großen Tumor­nekrosefaktor-Familie, der bislang 20 Proteine zugeordnet wurden, die strukturelle und funktionale Ähnlichkeiten aufweisen.

 

Es existieren zwei TNF-Rezeptoren. Der Typ-1-Rezeptor wird in den meisten Körpergeweben gefunden und ist für die Mehrzahl der proinflammatorischen Effekte verantwortlich. Dagegen ist der Typ-2-Rezeptor nur auf Immun-, Endothel- oder neuronalen Zellen nachweisbar; er spielt eine Rolle bei der Zellproli­feration sowie der Gewebe­homöostase und -regeneration. Membranständiges TNF kann beide Rezeptortypen aktivieren, während die lösliche Form nur an Typ 1 bindet.




Grafik 1: Vielfältige Wirkungen vom TNF-α; modifiziert nach (6)


Rezeptor und zugleich Gegenspieler

 

Inaktiv liegen die Rezeptormole­küle als Monomere in der Zellmembran vor. Bindet ein TNF-α-Molekül an den Rezeptor, bilden drei Rezeptormole­küle einen Komplex. Das Rezeptor-Trimer verändert seine Konformation. Dadurch wird ein Protein abgespalten, welches intrazellulär an den aktiven Bereich des Rezeptors gebunden ist. Die Abspaltung dieses Proteins ermöglicht das Andocken eines Adapterproteins (TRADD) an den nun aktiven Rezeptor, wodurch die intrazelluläre Signaltransduktionskaskade in Gang gesetzt wird.

 

TNF-α aktiviert über drei verschiedene Signalwege die Synthese von Proteinen im Zellkern, die bei Zelldifferenzierung und -proliferation sowie inflamma­torischen Prozessen eine Rolle spielen. Ebenso wie der Ligand TNF können die extrazellulären Domänen beider Rezeptortypen durch Proteolyse abgespalten werden. Die »löslichen« Rezeptoren können keine Signaltransduktion mehr auslösen. Sie agieren vielmehr als physiologische antiinflammatorische Gegenspieler von TNF-α, indem sie lös­liches TNF abfangen und damit seine Wirkung blockieren. Lösliche TNF-Rezeptoren sind bei vielen chronisch-entzündlichen Erkrankungen in erhöhten Konzentrationen nachweisbar (2-4).




Grafik 2: Strukturen der TNF-α-Antagonisten

Chronische Entzündung

 

Zytokine und Prostaglandine sind wesentlich an Entstehung und Unterhalt inflammatorischer Reaktionen beteiligt. TNF-α ist neben IL-1 und -6 ein zentraler Entzündungsmediator. Das Zytokin wirkt im Körper auf vielfältige Weise (Pleiotropie) (Grafik 1).

 

So fördert TNF-α auf Endothelzellen auch die Expression von Adhäsions­molekülen, chemotaktisch wirkenden und permeabilitätssteigernden Substanzen, die den Durchtritt von Leukozyten und Monozyten in das ­Gewebe vermitteln. Im Bindegewebe stimuliert das Zytokin die Phagozytose durch die eingewanderten Mono­zyten. In Fibroblasten induziert TNF die Cyclooxygenase-2 und ruft durch die erhöhten Prostaglandinkonzen­trationen, vor allem von PGE-2, Schwellungen und Schmerz hervor. Die verstärkte Produktion von Matrix-Metalloproteinasen in Fibroblasten verursacht durch den proteolytischen Abbau der extrazellulären Matrix Gewebeschäden.

 

TNF-α löst direkt und durch Freisetzung von IL-1 und -6 auch systemische Entzündungsreaktionen aus. Im Hypothalamus induziert es die Synthese des Corticotropin freisetzenden Hormons, das die Cortisonausschüttung in der Nebennierenrinde ankurbelt. Es veranlasst Endothelzellen zur erhöhten Produktion von Prostaglandinen, die Fieber auslösen. In der Leber werden Akute-Phase-Proteine wie C-reaktives Protein oder bestimmte Komplementfaktoren freigesetzt. Im Knochenmark steigert TNF-α die Leukozytenausschüttung (Grafik 1).

 

Bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis (RA), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Psoriasis wird vermutet, dass persistierende Infektionsantigene und/oder Autoantigene die Entzündung kontinuierlich unterhalten. Permanent aktivierte T-Lymphozyten sollen die Synthese von TNF-α und IL-1 in den Makro­phagen stimulieren (4, 5).

 

Biologische Inhibition bei RA

 

1999 wurde Infliximab (Remicade®) als erster monoklonaler anti-TNF-?-Anti­körper für die Therapie der RA zugelassen. Seither wurden mit Adalimumab (Humira®) und Golimumab (Simponi®) zwei weitere monoklonale Antikörper und mit Certolizumab Pegol (Cimzia®) ein humanisiertes Antikörper-Fab-Fragment konjugiert mit Polyethylenglykol (PEG) in die Therapie eingeführt (Grafik 2).




Auch bei Psoriasis der Haut sowie Psoriasis-Arthritis werden TNF-α-Inhibitoren mit Erfolg eingesetzt.

Fotos: Superbild


Etanercept (Enbrel®) ist ein Dimer eines chimären Proteins aus der extra­zellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-Rezeptors-2 (TNFR2/p75) und der Fc-Domäne des menschlichen IgG1. Es simuliert die Wirkung des löslichen TNF-Rezeptors. Aufgrund seiner dimeren Struktur kann Etanercept zwei TNF-Moleküle abfangen.

 

Alle Moleküle binden mit hoher Affinität und Spezifität an lösliches und membrangebundenes TNF-α, verhindern das Andocken an die Rezeptoren und blockieren dadurch dessen biologische Wirkung. Die Antikörper aktivieren zudem Komplement oder bewirken über eine zellvermittelte Zyto­toxizität die Lyse von TNF-exprimierenden Zellen.

 

Etanercept bindet auch an das verwandte Lymphotoxin α (TNF-β), das ebenfalls an beiden TNF-α-Rezeptoren andocken kann. Die kombinierte Blockade scheint für die Unterschiede im Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil verantwortlich sein. Lymphotoxin α spielt zum Beispiel eine Rolle bei der Entwicklung und Homöo­stase lymphatischer Organe oder der Virusabwehr. Für welche Erkrankungen die TNF-Antagonisten bislang zugelassen sind, zeigt die Tabelle (5, 6).

 

TNF-α-Antagonisten sind wirksam in der Behandlung der RA und verbessern signifikant die Lebensqualität der Patienten. Primärer Ort der Entzündungsreaktion ist die Synovialmembran (Gelenkinnenhaut). Synoviale Makrophagen schütten die proinflammatorischen Zytokine IL-1 und TNF-α aus. Die Behandlung reduziert sowohl die TNF-unterstützte Infiltration von Entzündungszellen in die Gelenke als auch die Expression von Molekülen, die die zelluläre Adhäsion (Chemotaxis) vermitteln. Die Zerstörung von Knorpel und Knochen durch den proteolytischen Abbau von extrazellulären Substraten wie Kollagen wird durch die verminderte Bildung von Matrix-Metalloprote­inasen in den synovialen Fibroblasten gehemmt.

 

Eine systematische Analyse der klinischen Studien von Infliximab, Adalimumab und Etanercept zeigte eine vergleich­bare Wirksamkeit der drei Substanzen auch gegenüber einer Methotrexat (MTX)-Monotherapie. Auch die neueren Inhibitoren Golimumab und Certolizumab Pegol sind vergleichbar wirksam. Circa 60 Prozent der Patienten sprechen bereits nach drei Monaten auf die Therapie an. Die Progression der Krankheit mit Schädigung der Gelenke wird gehemmt.

 

Patienten, die eine Resistenz gegen krankheitsmodifizierende Antirheumatika wie MTX entwickelt haben, sprechen besser auf eine anti-TNF-Therapie an. Liegt keine Resistenz vor, ist MTX alleine wirksamer als die kombinierte Gabe mit einem TNF-α-Blocker. Ähnliche Ergebnisse liegen für Patienten mit ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) vor (6?8).

 

Bislang werden TNF-Antagonisten dauerhaft gegeben, um eine Progression der Erkrankung zu verhindern. Bei einigen RA-Patienten in Remission oder mit einer niedrigen Krankheitsaktivität gelang es dank neuer intensivierter Therapieschemata, die Erkrankung bis zu ein Jahr lang nach Absetzen der Therapie ohne Rezidiv zu stabilisieren. Dies ist ermutigend, muss aber in weiteren Optimierungsstudien belegt werden (9).


Tabelle: In Europa zugelassene TNF-α-Antagonisten

INN-Name (Fertig­arzneimittel) Infliximab (Remicade®) Adalimumab (Humira®) Certolizumab Pegol (Cimzia®) Golimumab (Simponi®) Etanercept (Enbrel®) 
Molekülstruktur chimärer, human-muriner MAB humaner MAB rekominantes humanisiertes Antikörper- Fab-Fragment, konjugiert mit Polyethylenglykol humaner MAB humanes TNF-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein 
Zugelassene Indikationen für Erwachsene RA, ankylosierende Spondylitis, Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa RA, ankylosierende Spondylitis, Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa RA RA, ankylosierende Spondylitis, Psoriasis-Arthritis RA, ankylosierende Spondylitis, Psoriasis, Psoriasis-Arthritis 
Zugelassene Indikationen bei Kindern und Jugendlichen Morbus Crohn, Colitis ulcerosa (ab 6 Jahren) Morbus Crohn (ab 6 Jahren), polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (ab 4 Jahren)   Juvenile idiopathische Arthritis, Polyarthritis (ab 2 Jahren), Psoriasis-Arthritis, Enthesitis- assoziierte Arthritis (ab 12), Psoriasis (ab 6) 
Art der Verabreichung intravenöse Infusion subkutane Injektion subkutane Injektion subkutane Injektion subkutane Injektion 
Frequenz initial: Infusionen in Woche 0, 2 und 6, danach alle acht Wochen alle zwei Wochen initial: Injektionen in Woche 0, 2 und 6, danach alle zwei Wochen monatlich wöchentlich eine oder zwei Injektionen 
Halbwertszeit (in Tagen) 8 bis 9,5 14 14 9 bis 15 

MAB: monoklonaler Antikörper, RA: Rheumatoide Arthritis 


Wirksam bei Psoriasis

 

Die Psoriasis vulgaris ist eine der häufigsten chronisch-entzündlichen Erkrankungen der Haut, die auch systemische Auswirkungen, zum Beispiel auf die Gelenke (Psoriasis Arthritis) und das kardiovaskuläre System, hat. TNF-α-Antagonisten haben sich auch hier als wirksam erwiesen (Tabelle). Sie reduzieren die epidermale Entzündung, hervorgerufen durch aktivierte T-Zellen, die in die Haut einwandern und unter anderem das proinflamma­torische TNF α ausschütten, sowie die gesteigerte proliferative Aktivität und die gestörte Ausreifung der Keratinozyten mit der charakteristischen verstärkten Verhornung.

 

70 bis 90 Prozent der Patienten erreichten in den ersten drei Monaten nach Therapiebeginn eine 75-prozentige Reduktion der Symptome und der Größe der betroffenen Hautflächen. Patienten mit arthritischen Beschwerden profitieren von der Behandlung vergleichbar gut wie RA-Patienten. Die Ansprechraten für Etanercept liegen mit 30 bis 50 Prozent etwas niedriger (10).

 

Weniger Glucocorticoide bei CED

 

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind die häufigsten chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Auto­immunreaktionen des intestinalen Immunsystems und eine Störung der Darmbarriere gegenüber Infektions­erregern führen unter anderem zur erhöh­ten Ausschüttung von TNF-α. TNF-Antagonisten reduzieren die Anzahl von TNF-α-exprimierenden Zellen in der intestinalen Mukosa ebenso wie die Einwanderung von T-Zellen in den betroffenen Darmbereich.

 

Bei circa einem Drittel der Patienten, die auf eine Therapie mit Glucocorticoiden oder Immunsuppressiva nicht zufriedenstellend angesprochen hatten, erzielten TNF-Antikörper eine klinische Remission mit Abheilung der Schleimhaut und Fisteln und sinkenden Konzentrationen von Entzündungsmarkern wie C-reaktives Protein. Die Remission hielt bei Gabe einer Erhaltungsdosis ein Jahr an. Die Anti-TNF-Therapie half auch, Glucocortico­ide einzusparen. Etanercept war nicht wirksam bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, da hier möglicherweise die Elimination TNF-exprimierender Zellen eine wichtige Rolle spielt (11–14).

 

Optionen für Kinder und Jugendliche

 

Einige TNF-Blocker sind auch für Kinder und Jugendliche zugelassen (Tabelle). Adalimumab und Etanercept verbesserten bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), bei denen MTX nicht ausreichend wirksam war oder nicht vertragen wurde, bereits nach kurzer Zeit signifikant die Funktionalität und Bewegungsfreiheit der betroffenen Gelenke. Nach vier Monaten sprachen 94 Prozent auf die kombinierte Gabe von Adalimumab und MTX an. Die Monotherapie mit Adalimumab oder Etanercept war bei circa drei Viertel der Patienten erfolgreich. Die Kombinationstherapie wirkte nicht nur besser, sondern verminderte auch das Auftreten von Antikörpern gegen Adalimumab.

 

In Langzeitbeobachtungsstudien war Etanercept noch nach zehnjähriger Therapie wirksam.

 

Infliximab wird in der klinischen Praxis ebenfalls bei JIA eingesetzt, ist dafür bislang aber nicht zugelassen (15–17).


Verkehrstüchtigkeit unter TNF-Blockern

Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, sind nach Gabe von TNF-Antagonisten beein­trächtigt. Das Apothekenteam sollte bei Abgabe der Antikörperpräparate darauf hinweisen, dass Schwindel und Sehstörungen auftreten können. Bei Etanercept wurden diese unerwünschten Effekte nicht beobachtet (6).


Etanercept ist auch für die Behandlung mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen zugelassen, die auf eine Lichttherapie oder systemische Therapie ungenügend angesprochen oder diese nicht vertragen hatten. Die wöchentliche Injektion reduzierte bei knapp 60 Prozent der Patienten bereits nach zwölf Wochen für bis zu zwei Jahre die von Psoriasis betroffene Hautfläche um mehr als 75 Prozent (18, 19).

 

Infliximab und Adalimumab dürfen auch eingesetzt werden bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, bei denen konventionelle Therapien mit Corticosteroiden oder Immunsuppressiva wie Azathioprin nicht den angestrebten Erfolg gebracht haben. Fast 90 Prozent der pädiatrischen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die zehn Wochen lang zusätzlich zur konventionellen Therapie Infliximab erhielten, verbesserten sich klinisch. Sechs von zehn erreichten eine Remission, die bis zu 30 Wochen anhielt. Die Kinder und Jugendlichen benötigten weniger Glucocorticoide und wuchsen besser. Infliximab linderte auch bei therapieresistenten pädiatrischen Colitis-ulcerosa-Patienten die Symptome (20).

 

Genetik beeinflusst Therapie­erfolg

 

Die TNF-α-Blocker haben die Therapie und die Lebensqualität der Patienten wesentlich verbessert. Jedoch spricht etwa ein Drittel der RA-Patienten nicht oder nur ungenügend darauf an. Haben sich neutralisierende Antikörper gebildet, kann der Wechsel auf einen anderen Inhibitor sinnvoll sein.

 

Forscher suchen intensiv nach Biomarkern, die ein Ansprechen auf die Therapie vorhersagen. Inzwischen weiß man, dass die Präsenz von Rheumafaktoren im Plasma das Ansprechen vermindert. Rheumafaktoren sind IgM-Autoantikörper, die gegen die Fc-Rezeptoren von Immunglobulinen des IgG-Subtyps gerichtet sind. Sie lassen sich bei circa 70 Prozent der Patienten mit RA nachweisen. Erhöhte Konzentrationen des C-reaktiven Proteins nach Therapiebeginn weisen gleichfalls auf eine verminderte Therapieantwort hin. Auch bestimmte Genvarianten des TNF-Moleküls oder der Moleküle der intrazellulären Signaltransduktionskaskade des TNF-Rezeptors scheinen das Ansprechen auf eine Therapie zu beeinflussen (5).

 

Erhöhtes Infektionsrisiko

 

Die Therapievorteile werden mit einigen zum Teil schweren Nebenwirkungen »erkauft«, die sich größtenteils aus den Wirkungen des Immunmodulators TNF-α ableiten. Dabei scheint Etanercept ein etwas günstigeres Neben­wirkungs­profil aufzuweisen.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen von TNF-Antagonisten sind Infektionen, vor allem bakterielle oder virale Infekte der unteren und oberen Atemwege, Reaktionen an der Injektionsstelle, allergische Reaktionen und Entwicklung von Autoantikörpern. Auch schwere Infektionen mit zum Teil lebens­bedrohlichem oder tödlichem Verlauf wie Sepsis, Tuberkulose und opportunistische Infektionen können aufgrund der supprimierten Infek­tionsabwehr vermehrt auftreten (Kasten). Eine TNF-Inhibitor-Therapie kann auch eine Hepatitis B oder Tuberkulose-Infektion reaktivieren (6, 7).

 

In klinischen Studien traten bei Patienten, die TNF-Antagonisten erhielten, mehr Lymphomfälle auf als allgemein zu erwarten. Die Risikoeinschätzung bei Patienten mit einer langjährigen schweren RA ist jedoch schwierig, da diese ein erhöhtes Grundrisiko haben, an Lymphomen und Leukämie zu erkranken. Die Risikobewertung wird auch durch die geringe Anzahl der aufgetretenen Fälle und die kürzere Nachbeobachtungszeit in den Placebogruppen erschwert. Eine systematische Analyse der Studien zeigte ein mit zunehmender Dosis steigendes Krebs­risiko. Die Rate von Haut-, Lungen- oder Brustkrebs scheint jedoch nicht über der zu erwartenden Krebsrate zu liegen. Eine systematische Analyse der Daten von Psoriasis-Patienten fand kein erhöhtes Krebsrisiko bei kurzzeitiger Anwendung (21, 22).


Vorsicht Infektionen!

TNF-Antagonisten beeinträchtigen die Abwehr von Infektionserregern. Die Behandlung von Patienten mit Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen wie Sepsis, Abszessen und opportunistischen Infektionen ist deshalb kontraindiziert (6, 7). In der Beratung sollte der Apotheker den Patienten darauf hinweisen, dass die Elimination aus dem Körper je nach Substanz bis zu sechs Monate nach Therapieende dauern kann und das Infektionsrisiko in diesem Zeitraum erhöht bleibt. Typische Symptome einer Infek­tion wie Fieber können durch die TNF-Blockade maskiert sein. Die Patienten sollten daher auch auf atypische Infektionszeichen, zum Beispiel Gewichtsverlust, Rückenschmerzen oder Müdigkeit, achten.

 

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Anakinra, einem Inter­leukin-1-Rezeptorantagonisten, oder Abatacept, einem CTLA-4-Fusionsprotein, das die Kostimulation von T-Zellen durch antigenpräsentierende Zellen blockiert. Da in klinischen Studien vermehrt schwere Infektionen und Neutropenien auftraten, wird die Kombinationstherapie nicht empfohlen.

 

Außerdem wichtig: Impfungen mit Lebend­impfstoffen sollten während einer Therapie mit TNF-Blockern nicht erfolgen. Daten, ob das Ansprechen auf die Lebend­impfstoffe vermindert oder das Risiko einer Sekundärübertragung von Infektionen erhöht ist, liegen aber nicht vor (6).


TNF-Antagonisten beeinflussen auch das kardiovaskuläre System und sind bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) kontraindiziert. In klinischen Studien verschlechterten sich bei Patienten mit Herzinsuffizienz die Symptome, was mit einer erhöhten Mortalität einherging. Seltener entwickelte sich bei Patienten ohne bestehende kardiovaskuläre Erkrankung eine Herzinsuffizienz.

 

Moderat erhöhte Leberenzyme mit bis zu fünffach über der oberen Normwertgrenze liegenden Werten werden ebenfalls beobachtet. Im Allgemeinen ist dies symptomlos und vorübergehend. Ein Fortschreiten zu schweren Leberschäden wird nicht beobachtet (23).

 

UAW: Antikörper und Autoimmun­prozesse

 

Körperfremde Proteine wie die TNF-Antagonisten haben ein erhöhtes allergisches Potenzial. Infliximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der aufgrund seines Mausanteils bei mehrfacher Gabe eine höhere Immunoge­nität als die voll humanisierten Anti­körper hat. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA) traten bei 14 bis 40 Prozent der Patienten auf. Eine begleitende immunsuppressive MTX- Gabe reduzierte deren Auftreten, wodurch die Wirksamkeit von Infliximab stieg. Die Gabe von höheren Dosen verminderte die Immunogenität von Infliximab, was möglicherweise auf einen Sättigungseffekt zurückzuführen ist.

 

Auch gegen voll humanisierte Antikörper entwickeln sich anti-idiotypische Antikörper. Ihre klinische Bedeutung hängt von ihrem neutralisierenden Potenzial ab. Auch Kreuzreaktionen sind möglich; so kann bei einem Wechsel von Infliximab zu Adalimumab auch dessen Wirksamkeit vermindert sein. Bei Patienten mit HACA treten vermehrt infusionsbedingte Reaktionen wie laryngeale oder pharyngeale Ödeme, schwere Bronchospasmen, Dyspnoe, Hypotonie oder Urtikaria auf. Patienten unter Etanercept entwickeln seltener Antikörper, die zudem klinisch nicht relevant sind.

 

Die TNF-Blockade kann auch Auto­immunprozesse auslösen. Für alle TNF-Antagonisten wurden während der Behandlung antinukleare Antikörper oder Autoantikörper gegen doppelsträngige DNA nachgewiesen. Einige positiv getestete Patienten entwickelten ein Lupus-ähnliches Syndrom.

 

Die bei Kindern und Jugendlichen beobachteten unerwünschten Ereignisse ähnelten in Art und Häufigkeit denjenigen von erwachsenen Patienten (5, 6, 24, 25).

 

Höheres Lebensalter, Leber- oder Nierenfunktionsstörungen haben keinen Einfluss auf die Kinetik der TNF-Blocker. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig. Bei jüngeren Kindern sind die Serumkonzentrationen niedriger als bei Erwachsenen (6). Die Gabe von TNF-Inhibitoren in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten zuverlässig verhüten. Die Antikörper passieren die Plazenta. Sie wurden bei Säuglingen, deren Mütter behandelt wurden, noch bis zu sechs Monate nach der Geburt im Serum nachgewiesen. Die Säuglinge sollten in dieser Zeit daher keine Lebend­impf­stoffe erhalten (6, 26).

 

Pflanzliche TNF- Inhibitoren

 

Interessanterweise gibt es auch pflanzliche Inhaltsstoffe, die TNF hemmen. Dies wurde für Kurkumin aus dem Gelbwurzwurzelstock, für Resveratrol, ein Polyphenol in Weintrauben, und für bestimmte Katechine aus grünem Tee in Zellkulturen und im Tierversuch gezeigt. Ein klinischer Nachweis, dass diese Pflanzenwirkstoffe bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen wirksam sind, steht noch aus (27–30).

 

Neue Indikationen – teils enttäuschend

 

In den letzten Jahren wurden TNF- α-Blocker bei verschiedenen Er­krankungen klinisch erprobt – teils mit ernüchterndem Ergebnis. So verschlimmerte die Gabe des chimären Antikörpers Infliximab oder von Lenercept, einem rekombinanten TNF-Rezeptor-IgG-Fusionsprotein (TNFR1p55), die Symptomatik bei Patienten mit Multipler Sklerose. Gleiches galt für die Therapie mit Infliximab und Etanercept bei chronischer Herzinsuffi­zienz. Auch bei entzündlichen Erkrankungen der Lunge wie COPD oder Asthma waren TNF-α-Antagonisten nicht wirksam, erhöhten jedoch das Infektionsrisiko.

 

Vielversprechender sind die Ergebnisse bei Morbus Behçet, einer autoimmun vermittelten Vaskulitis. Neben Ulcera der Mund- und Genitalschleimhaut sowie arthritischen Beschwerden manifestiert sich die Erkrankung vor allem durch eine Uveitis, die zum Verlust des Sehvermögens führen kann. Infliximab oder Etanercept zeigten eine rasche Rückbildung der okularen Entzündung und anderer Behçet-Symptome, die nach Absetzen der Therapie anhielt. Sowohl Infliximab als auch Etanercept waren wirksam bei Uveitis aufgrund anderer Erkran­kungen, zum Beispiel bei rheumatoider Arthritis.

 

TNF-Antagonisten helfen auch bei Hauterkrankungen wie Acne inversa oder neutrophilen Dermatosen wie Pyoderma gangraenosum. Weitere vielversprechende Ergebnisse zeigten sich in Studien bei Patienten mit diabetischen Makulaödemen oder einer altersbedingten Makuladegeneration. Patienten mit behandlungsresistenter Depression und erhöhten Entzündungsmarkern wie C-reaktives Protein profitierten von Infliximab. Eine peri­spinale Gabe von Etanercept verbesserte die kognitiven und verbalen Beeinträchtigungen bei Alzheimer- Patienten rasch.

 

Therapie revolutioniert

 

Mehr als 100 Jahre nach Entdeckung des Tumornekrosefaktors haben TNF-Ant­agonisten die Therapie revolutioniert. Optimierte Therapieschemata, die therapiefreie Intervalle ermöglichen, verbessern zusätzlich die Lebensqualität. Dies gilt auch für Biomarker, die helfen, das individuell bestwirksame Therapeutikum auszuwählen.

 

Neue anti-TNF-Moleküle sind in klinischer Erprobung (31–36). /

 

Literatur bei der Verfasserin


Die Autorin

Bettina Wick-Urbanstudierte Pharmazie an der Albert-Ludwigs-Universität in Freiburg. Nach ihrer Promotion 1996 am Friedrich-Miescher-Institut in Basel und der Klinik für Tumorbiologie in Freiburg mit einer Arbeit über experimentelle Krebstherapien arbeitete sie von 1996 bis 1998 als Referentin bei der Arzneimittelinformationsstelle der ABDA. Von 1999 bis 2004 war sie in der klinischen Forschung tätig, davon zwei Jahre in USA. Seit 2005 ist Dr. Wick-Urban in verschiedenen Positionen im Marketing und in der wissenschaftlichen Kommunikation beschäftigt. Mitte 2006 schloss sie ein Journalismusstudium ab.

 

Dr. Bettina Wick-Urban E-Mail: wickurban(at)web.de



Beitrag erschienen in Ausgabe 27/2013

 

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