Neue Erkenntnisse zu einem bewährten Wirkstoff |
 | 04.10.2010 14:16 Uhr |
Von Adrian Gillissen / N-Acetylcystein (NAC) wurde in den 1960er-Jahren als Mukolytikum entwickelt und fand bald eine weite Verbreitung in der Therapie der akuten und chronischen Bronchitis. Dabei beschränkt sich die Wirksamkeit von NAC nicht nur auf die Fähigkeit, den Bronchialschleim zu spalten und dessen Fließeigenschaften (Rheologie) zu verändern, sondern es kann darüber hinaus sogenannte reaktive Sauerstoffmetabolite (reactive oxygen species, ROS), meist als Sauerstoffradikale bezeichnet, reduzieren und wirkt somit antioxidativ. In diesem Wirkungskontext haben neuere Studien NAC wieder in den medizinischen Fokus gerückt. Schwerpunkt dieser Übersicht ist die Aktualisierung des heutigen Kenntnisstands zu dieser altbewährten und auch neuerdings wieder überaus interessanten Substanz, in Bezug auf neue In-vitro- und tierexperimentelle Untersuchungen, aber insbesondere auf die klinische Studienlage mit NAC.
Sauerstoffradikale sind Teil des natürlichen und unspezifischen Abwehrsystems des Körpers. So setzen die Abwehrzellen bei einer viralen Infektion Sauerstoffradikale frei, um die Viren zu bekämpfen (1). Damit diese hochreaktiven Moleküle aber nicht körpereigene Zellen oder sogar Organe angreifen, müssen sie durch körpereigene Antioxidanzien wieder abgebaut werden. Unter oxidativem Stress wird ein zugunsten der Oxidanzien verschobenes Ungleichgewicht verstanden, bei dem es zu einem Überwiegen an Sauerstoffradikalen kommt. Ein solches Ungleichgewicht kann verschiedene Ursachen haben. Es kann durch einen Mangel an Antioxidanzien wie beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel oder bei einer Paracetamol-Vergiftung entstehen. Es kann aber auch durch ein Überwiegen an Oxidanzien verursacht sein, wie es bei der Beatmung mit hohen Sauerstoffpartialdrucken, bei einer schweren chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), einer HIV-Infektion oder bei der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) beschrieben ist. Werden die hochreaktiven Sauerstoffradikale nicht deaktiviert, so schädigen sie auf vielerlei Art und Weise gesunde Zellen. Sie führen zu Strangbrüchen der DNA, zerstören die Lipidmembran der Zellwände (Lipidperoxidation) und führen damit zur Auflösung von Zellverbänden und der Zellen selbst (Zelllyse). Sie inaktivieren aber auch Proteine und Enzyme, einschließlich derjenigen mit den vom Körper benötigten antioxidativen Eigenschaften, zum Beispiel Alpha-1-Antitrypsin. Andererseits aktivieren hochreaktive Sauerstoffradikale Entzündungsprozesse über proentzündliche Mediatoren, zum Beispiel Tumornekrosefaktor-alpha und Interleukin-8. Wie inzwischen bekannt, stimulieren Sauerstoffradikale auch die Kollagensynthese, einen kausalen Faktor für die Ausbildung einer Lungenfibrose. Klinisch erkennbar macht sich dies durch einen verzögerten Heilungsprozess oder durch die Aufrechterhaltung eines Entzündungsprozesses, der nur schwer therapeutisch beeinflussbar ist. Beschrieben sind diese Vorgänge bei einer Reihe von pulmonalen Erkrankungen, wie der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), der schweren COPD oder bei durch Noxen verursachten Erkrankungen, wie der Asbestose oder der Silikose (1, 2, 3).
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Den sauerstoffhaltigen Radikalen, den Oxidanzien, stehen die Antioxidanzien gegenüber. Entwicklungsgeschichtlich sind Antioxidanzien sehr alt und entstanden als Schutzmechanismus, als sich Sauerstoff in der Erdatmosphäre als Abfallprodukt der ersten biologischen Reaktionen anreicherte. Wir besitzen eine Fülle von mehrfach und redundant abgesicherten antioxidativ wirkenden Proteinen und Enzymen und selbst ganzer antioxidativer Kreisläufe. Zu nennen sind hier die Katalase, die Superoxid Dismutase, das Albumin, diverse mit der Nahrung aufgenommene Vitamine, das Glutathion, der Glutathion-Redox-Zyklus et cetera. Doch das körpereigene wichtigste antioxidativ wirksame Agens, ein Peptid, ist das reduzierte Glutathion (GSH).
Wichtigster Schutz vor Radikalen
Glutathion ist ein Thiol, ein Tripeptid (γ-Glu-CysH-Gly), das in allen Körperzellen in hohen Konzentrationen vorkommt und zusammen mit dem Glutathion-Redox-Zyklus (siehe unten) Sauerstoffradikale abbauen sowie zytotoxische Moleküle in einer Zelle binden kann. Diese zweite Funktion bewirkt die intrazelluläre Entgiftung von Medikamenten, zum Beispiel von Zytostatika oder Paracetamol (4, 5, 6). Sie schützt aber wiederum auch Tumorzellen vor der zytotoxischen Wirkung von Zytostatika (7). Der Vorgang wird als Thioloxidation bezeichnet, die als wichtiger Mitverursacher von Resistenzen gegen Medikamente diskutiert wird. Glutathion ist das wichtigste intrazelluläre Thiol (8). Es liegt beispielsweise auch zu mehr als 90 Prozent in seiner reduzierten und damit als Radikalfänger aktiven Form (GSH) in dem schützenden Flüssigkeitsfilm vor, der sich in der Lunge über das Atemwegsepithel zieht (9) – der sogenannten ELF (epithelial lining fluid). Die Konzentration von aktivem Gluthathion in der ELF ist bemerkenswerterweise circa 45-mal höher als im Plasma (10). Glutathion, das überwiegend in reduzierter, das heißt für die Ausschaltung von Sauerstoffradikalen aktiver Form (GSH) und zu einem geringen Teil auch in oxidierter Form (GSSG) vorliegt, erfüllt neben metabolischen Funktionen auch zelluläre Transportaufgaben. Die Katalysierung des Abbaus von H2O2 erfolgt unter Bildung von Wasser und Sauerstoff.
GSH kann aber auch mit anderen sauerstoffhaltigen Oxidanzien, wie den im Kasten dargestellten, reagieren. Zudem stellt Glutathion eine wichtige Speicher- und Transportform für zellulär benötigtes Cystein dar.
ROS produziert von
Entzündungszellen
Superoxid (O2-)
Wasserstoffperoxid (H2O2)
Hydroxylradikal (OH•)
Hypohalide Anion (OHX-, X=Halide)
N-Chloramine
Hypochlorige Säure (HOCL)
Inhalierte Oxidanzien
Stickoxide (NO2)
Schwefeldioxid (SO2)
Zigarettenrauch (verschiedene Bestandteile)
Ozon (O3)
Darstellung der wichtigsten Oxidanzien in der Lunge, die sowohl endogen (von Phagozyten selbst produziert) als auch exogenen (durch die Atemwege herangetragen) sein können.
Antioxidative Wirkung von NAC
Es gibt eine Fülle von In-vitro- und tierexperimentellen Studien, in denen die antioxidative Wirksamkeit von NAC eindrucksvoll belegt ist. Diese beruht
auf einer direkten antioxidativen Wirkung über die reaktive SH-Gruppe und
auf einer indirekt antioxidativen Wirkung, da NAC das Glutathionsystem stimuliert (Glutathion-Prodrug)
Direkte antioxidative Wirkung
Das NAC-Molekül verfügt über eine SH-Gruppe, die leicht oxidiert werden kann, wobei sich dann in Form einer Disulfidbrücke eine Verbindung von zwei NAC-Molekülen ergibt. Hierbei werden gleichzeitig reaktive sauerstoffhaltige Radikale reduziert und verlieren damit ihre schädigende Wirkung (11). NAC reduziert, ganz ähnlich wie Glutathion, vorzugsweise Wasserstoffperoxid (H2O2), Hydroxylradikale (OH•) und die unterchlorige Säure (siehe Abbildung).
Vereinfachte Darstellung der antioxidativen Wirkung von N-Acetylcystein (NAC)
Indirekte antioxidative Wirkung
Beim Menschen wird NAC nach oraler Einnahme überwiegend in der Leber deacetyliert. Das dabei frei werdende Cystein steht für die zelluläre Produktion des wichtigsten körpereigenen Antioxidans, des Glutathions, zur Verfügung. NAC trägt somit indirekt zur Steigerung des antioxidativen Schutzes bei. Diese durch NAC erhöhte Schutzfunktion konnte mit In-vitro-Versuchen eindrucksvoll belegt werden. Fügt man NAC in steigenden Konzentrationen kultivierten und mit PMA (12-Myristate-13-Acetate)-aktivierten granulozytären beziehungsweise mononuklearen Zellen hinzu, so lässt sich schon in geringsten Konzentrationen das von diesen Zellen freigesetzte H2O2 signifikant reduktiv abfangen (12). Diese Ergebnisse sind auf die zusätzliche »Glutathion-Prodrug-Wirkung« in den Zellen zurückzuführen (13). Ebenso sind bronchoepitheliale Zellen der Atemwege in der Lage, aus NAC das benötigte Glutathion zu bilden. Dieser Effekt ist am besten in solchen Zellen nachweisbar, die in einem Cystein/Cystin-freien Magermedium kultiviert wurden (14, 15).
NAC bei Paracetamol-Intoxikation
Bei der Einnahme großer Paracetamol-Mengen (> 6 g) erschöpfen sich die zellulären Glutathionspeicher in der Leber schnell und können nicht rasch genug wieder aufgefüllt werden. Es resultiert ein durch Paracetamol bedingter hepatogener Schaden, unter anderem mit Ausbildung von Leberzellnekrosen, in deren Folge die Patienten versterben können. 5 bis 10 Prozent des eingenommenen Paracetamols wird in der Leber zu N-Acetylbenzochionimine metabolisiert. Dieser Metabolit reagiert mit Thiolen wie Gluthation, wird dadurch gebunden und kann dann über die Gallenwege ausgeschieden werden. Aus diesem Grund ist NAC auch als »Glutathion-Prodrug« zur Therapie der Paracetamol-Intoxikation zugelassen, da es die zellulären Glutathionspeicher auffüllt und somit Leberzellnekrosen zu verhindern hilft (15). Dosierungsempfehlung nach Prescott, 1989 (16):
150 mg/kg Körpergewicht in 200 ml 5 Prozent Glucoselösung/15 Minuten
danach 50 mg/kg Körpergewicht in 500 ml 5 Prozent Glucoselösung/4 Stunden
gefolgt von 100 mg/kg Körpergewicht in 1000 ml 5 Prozent Glucoselösung/16 Stunden
NAC wurde in den vergangenen drei Jahrzehnten umfangreich in klinischen Studien auf seine antiinflammatorische Wirkung untersucht, wobei der besondere Fokus auf sein antioxidatives Potenzial bei diversen Erkrankungen ausgerichtet war.
Protektive Effekte von NAC
Im Tierexperiment vermindert NAC das Ausmaß arteriosklerotischer Veränderungen (17). Zum einen beruht dieser Effekt auf antioxidativen und sekundär entzündungshemmenden Wirkungen auf Endothelzellebene (zum Beispiel Zytokinsenkung), zum anderen vermindert NAC die Lipidperoxidation und damit indirekt die Arteriosklerose (18, 19, 20). Diverse klinische Untersuchungen mit den Vitaminen C oder E, aber auch mit NAC, wurden mit dem Ziel durchgeführt, die Effektivität eines solchen antioxidativ-protektiven Behandlungsansatzes zu belegen (21, 22). Trotz ermutigender Resultate in vitro und im Tierexperiment ließen diese sich aber bisher noch nicht auf den Menschen übertragen.
NAC zur Nephroprotektion
NAC wurde zum Schutz vor einer durch Radiokontrastmittel verursachten Nephropathie untersucht, und es wurden auch Metaanalysen zu diesem Thema publiziert. Die Ergebnisse sind teilweise positiv, aber insgesamt noch nicht konsistent (23, 24). In den meisten Studien wurden zweimal 600 mg NAC verabreicht. Letztendlich bleibt zum gegenwärtigen Zeitpunkt aber noch offen, wie ein optimiertes Therapieschema mit NAC bei diesen Patienten aussehen müsste, um eine signifikante Prävention zu erreichen und eine Anwendung in der Routine zu rechtfertigen (25).
NAC zur Protektion ischämiebedingter Schäden
Seit 1990 ist die protektive Rolle von NAC bei der Reperfusionsischämie bekannt. Tierexperimentelle und Ex-vivo-Untersuchungen belegen, dass die NAC-Gabe vor oder zum Zeitpunkt einer artifiziell erzeugten Ischämie zu einer gegenüber Placebo signifikant geringeren Infarkt- und Nekrosezone, einer schnelleren Reperfusion, einer Verminderung der ROS-Last und zu einer ebenfalls signifikanten Verminderung ventrikulärer Arrhythmien führte. Am Menschen wurden bisher nur vereinzelt klinische Untersuchungen durchgeführt, in denen der Effekt einer Fibrinolyse mit oder ohne NAC untersucht wurde (26). Da die Patientenzahlen in den einzelnen Gruppen bisher lediglich circa 20 Patienten umfassten und die Studien nicht verblindet waren, aber auch wegen der noch nicht konsistenten Studienergebnisse, ist NAC bislang noch keine regelhaft eingesetzte Substanz in der Kardiologie und Kardiochirurgie (27).
NAC in der Langzeittherapie der COPD
Vor allem auf Studien aus den 1980er-Jahren basierend, wurde NAC als sinnvolle therapeutische Ergänzung in der Therapie der COPD angesehen (28, 29, 30, 31). Begründet wurde diese Einschätzung durch die in den Studien gefundenen positiven Effekte, wie der Senkung der Exazerbationsrate und der Verbesserung der Lungenfunktion, die als direkte Effekte der sekretolytischen und antioxidativen Wirkung dieser Substanz angesehen wurden. Nach der 2005 publizierten BRONCUS-Studie (Bronchitis, Randomized on NAC, Cost-Utility Study) musste diese positive Einschätzung in Bezug auf den Langzeiteffekt teilweise wieder relativiert werden (32): Über einen Zeitraum von drei Jahren führte eine moderate NAC-Dosierung von 600 mg/Tag bei COPD-Patienten (GOLD-Stadium II und III) gegenüber Placebo weder zur signifikanten Reduktion des jährlichen FEV1-Abfalls (Sekundenvolumen = Atemvolumen, das nach maximaler Inspiration in einer Sekunde ausgeatmet werden kann) noch zur entsprechenden Senkung der Exazerbationsrate oder der Verbesserung der Diffusionskapazität. Ein deutlicher klinischer Vorteil bei der Senkung der Exazerbationshäufigkeit unter NAC-Therapie gegenüber Placebo (130 versus 187) wurde jedoch bei derjenigen Subgruppe gefunden, die keine inhalativen Steroide erhielten (p=0,04). Eine Verzerrung des Studienergebnisses durch einen eventuellen Qualitätsmangel der spirometrischen Messergebnisse konnte dabei ausgeschlossen werden (33).
Kritische Bewertung der BRONCUS-Studie
Zu dem letztendlich aber enttäuschenden Ergebnis der BRONCUS-Studie dürften zwei Faktoren maßgeblich beigetragen haben:
Die Dosierung ist mit 1 x 600 mg bei einer auf Pharmaka ohnehin schlecht ansprechenden Erkrankung, wie der COPD, wahrscheinlich zu gering gewählt. Bei dem Vergleich von 1200 mg/Tag NAC versus 600 mg/Tag gegenüber Placebo zeigte sich in der 1200-mg-Gruppe eine signifikante klinische Überlegenheit gegenüber Placebo und der niedrigeren NAC-Dosisierung (34).
Möglicherweise ist einer der primären Zielparameter – FEV1 – nicht geeignet, den erwarteten NAC-Effekt adäquat abzubilden, zumal es sich bei der COPD um eine Erkrankung handelt, die seitens der FEV1 per definitionem unzureichend auf eine Pharmakotherapie anspricht. In der BRONCUS-Studie blieben andere wichtige Ziel- und Ergebnisparameter, wie die Lungenüberblähung, Patienten-zentrierte Parameter oder Belastungsparameter unberücksichtigt. Demgegenüber fanden Stav et al., 2009 (35) in einer placebokontrollierten, doppelblinden, Cross-over-Studie, dass bereits eine sechswöchige Therapie mit 1200 mg NAC die inspiratorische Kapazität (IC) und die forcierte Vitalkapazität (FVC), insbesondere nach Belastung, im Vergleich zu Placebo signifikant verbesserte. Aktuell wird in einer placebokontrollierten Studie am Kwong Wah Hospital in China (FDA Studiennummer: NCT01136239) überprüft, ob sich bei stabilen COPD-Patienten mit zweimal 600 mg/Tag NAC pro Tag, das über einen Zeitraum von einem Jahr als Zusatzmedikation zur Standardtherapie gegeben wird, Parameter zum Air Trapping, der Atemwegswiderstand, die Exazerbationsrate, die Lebensqualität und Belastungsfähigkeit verbessern lassen.
Aktueller Stellenwert von NAC in der COPD-Leitlinie
Es gib hinsichtlich der Bewertung des klinischen Einsatzes von mukoaktiven Substanzen in der COPD eine wesentliche Diskrepanz: Im Grunde positive Studiendaten aus den 1980er-Jahren und die sich hieraus ebenfalls positiv ableitenden Metaanalysen stehen Studien mit weniger eindeutigen oder negativen Ergebnissen der vergangenen circa zehn Jahre gegenüber. Möglicherweise sind die heute vergleichsweise strengeren Regeln zur Durchführung solcher Studien, sowie das zur Beurteilung von Pharmaka als conditio sine qua non notwendige placebokontrollierte und doppelverblindete Studiendesign zumindest Teilursache dieser Effektivitätsunterschiede. Entsprechend vorsichtig ist die Empfehlung in der COPD-Therapieleitlinie: »Die Indikation zum Einsatz von Mukopharmaka zur besseren Sekretelimination sollte kritisch gestellt werden und sich an dem subjektiven Therapieerfolg orientieren. N-Acetylcystein, Ambroxol, Myrthol und Cineol können bei einigen Patienten mit viskösem Sekret hilfreich sein (Evidenzgrad D). Nach mehreren kontrollierten Studien sowie Metaanalysen findet sich bei prophylaktischer Gabe von Acetylcystein in Tagesdosen von 400-1200 mg eine Reduktion (20 bis 25 Prozent) akuter Exazerbationen während der Wintermonate« (42).
NAC zur Therapie der idiopathischen Lungenfibrose
Bei der IPF besteht in den Atemwegen ein Glutathion-Defizit. Gleichzeitig findet sich eine Kumulation von aktivierten Alveolarmakrophagen und neutrophilen Granulozyten, die aktive Sauerstoffradikale produzieren (36).
Sowohl nach oral als auch intravenös appliziertem NAC (oral: 1,8 g/d; intravenös: 1,8 g/d und 4,8 g/d) lässt sich eine signifikante Steigerung der initial erniedrigten Glutathion-Konzentration in der bronchoalveolären Flüssigkeit (ELF) dieser Patienten erzielen, und zwar bis hin zu Werten, die denen der gesunden Kontrollen entsprechen (37, 38). Allerdings waren die untersuchten Kollektive bis dahin noch klein (orale Therapie n = 10 beziehungsweise 17; i.v.-Therapie n = 8) und die Therapiedauer war mit einer Behandlungszeit von einer Woche kurz.
In der Nachfolge behandelten dann Behr et al. Patienten über zwölf Wochen mit einer histologisch nachgewiesenen fibrosierenden Alveolitis (1,8 g/d NAC) und konnten damit die Glutathion-Spiegel in der ELF von initial 2,7±0,3*10-4 mol/l auf 3,7±0,4*10-4 anheben und den oxidativen Stress mindern (Senkung von oxidiertem Methionin). Darüber hinaus ergab sich überraschenderweise sogar bei gleichzeitig immunsuppressiver Therapie mit Cyclophosphamid beziehungsweise Azathioprin eine zusätzliche Verbesserung des Transferfaktors für Kohlenmonoxid (DLCO) in der Diffusionskapazitätsmessung (30).
In der IFIGENIA-Studie wurden mit dreimal 600 mg NAC zusätzlich zur Standardbehandlung, die aus einer systemischen Corticosteroid- und Azathioprintherapie bestand, nach einer Therapiedauer von zwölf Monaten gegenüber der alleinigen Immunsuppression folgende Verbesserungen erzielt (40):
Steigerung der Vitalkapazität (∆VC): 180 ml = 9 Prozent (p = 0,02)
Steigerung der Diffusionskapazität (∆DLCO): 0,75 mmol/Minute/Kilopascal = 24 Prozent (p = 0,003)
Senkung der Sterblichkeit: NAC-Gruppe = 9 Prozent, Placebogruppe = 11 Prozent (p = 0,69)
Derzeit gibt es keine andere Substanz, bei der ein solcher therapeutischer Effekt zusätzlich zu einer immunsuppressiven Therapie belegt ist (41). Es bleibt nunmehr abzuwarten, inwieweit sich die Erkenntnisse auch schon in den kommenden Therapie-Leitlinien niederschlagen werden.
Fazit
NAC verfügt neben seinen mukolytischen Effekten über eine direkte und eine indirekte (Glutathion-Prodrug) antioxidative Wirkung. Es erhöht die körpereigenen Cystein- und Glutathionspiegel und verstärkt damit den körpereigenen antioxidativen Schutz.
Klinisch gesichert und als Anwendungsgebiet zugelassen ist seine antioxidative Wirksamkeit in der Vermeidung von Leberzellnekrosen nach Paracetamol- und Paraquat-Intoxikation
Experimentell gut, aber bislang noch nicht klinisch belegt, ist der Nutzen von NAC als adjuvantes Protektivum bei arteriosklerotischen Veränderungen
Der Einsatz von NAC zum Schutz vor einer durch Radiokontrastmittel verursachten Nephropathie steht zur Anwendung in der klinischen Routine bereits in der Diskussion
Gute experimentelle Ergebnisse und erste klinische Resultate zum Einsatz von NAC zur Protektion von Reperfusionsischämien könnten NAC absehbar zu einer regelhaft eingesetzten Substanz in der Kardiologie und Kardiochirurgie werden lassen
NAC gilt weltweit als bewährtes Mucolytikum zur Behandlung der akuten und chronischen Bronchitis. Auch in COPD-Leitlinien wird der Einsatz temporär empfohlen und von Patienten bekanntermaßen als subjektiv angenehm und hilfreich empfunden.
In einer Langzeitstudie (BRONCUS) war eine signifikante Senkung der COPD-Exazerbationsrate oder Verbesserung der Lungenfunktion nicht belegbar. Eine vielleicht zu niedrige Dosis und die Auswahl nicht repräsentativer Ergebnisparameter mögen zu diesem Ergebnis beigetragen haben.
Wurde bei COPD die höhere Dosierung mit zweimal 600 mg NAC eingesetzt (2009), so resultierte eine signifikante Verminderung der Lungenüberblähung und der Steigerung der physischen Belastbarkeit.
Aktuell wird in einer weiteren placebokontrollierten COPD-Studie die klinische Effektivität von NAC-Dosierung in einer höheren Tagesdosierung überprüft.
Bei Patienten mit einer IPF führte eine zusätzlich zu Prednisolon/Azathioprin durchgeführten NAC-Therapie (dreimal 600 mg/Tag) zu einer signifikanten Senkung der Sterblichkeit und einer signifikanten Steigerung der Vital- und Diffusionskapazität. Bisher ist für keine andere Substanz ein solcher therapeutischer Effekt zusätzlich zu einer immunsuppressiven Therapie belegt.
Die Verträglichkeit von NAC bei oraler Gabe ist sehr gut, das Nebenwirkungsprofil ist vernachlässigbar und der Preis niedrig. /
Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. Adrian Gillissen
Klinikum Kassel
Klinik für Lungen- und Bronchialmedizin
Möncheberg-Straße 41
34125 Kassel
