Hundert Jahre optimiert

Zwar ließ sich mit den in den 1920er-Jahren verfügbaren Insulinpräparaten das Überleben der Patienten sichern, die Substitutionstherapie konnte aber die physiologische Hormonsekretion nur sehr unzureichend nachahmen, zudem waren häufige Injektionen erforderlich, die zu ungleichmäßigen Blutzuckerspiegeln führten. Es wurde also bald versucht, die Insulinwirkung zu verlängern und zu verstetigen.

Hierzu verfolgte man drei Ansätze: die Einarbeitung des Wirkstoffs in eine viskose Suspension, etwa durch Zusatz von Gummi arabicum oder komplex zusammengesetzten Lipiden, die Kombination mit einem Vasokonstriktor wie Adrenalin oder die Applikation einer schwer wasserlöslichen Insulinverbindung (12, 13). Letztlich erfolgreich wurde der dritte Ansatz, wie er im Prinzip bis heute verfolgt wird. Den Durchbruch brachten 1936 veröffentlichte Arbeiten des dänischen Nordisk-Mitarbeiters Hans Christian Hagedorn (1888 bis 1971), der dem Insulin Protamin, ein stark basisches Peptid aus dem Sperma der Regenbogenforelle (Salmo irideus), das auch als Heparin-Antagonist verwendet wird, zusetzte (14). Hiermit wurde ein relevanter Verzögerungseffekt erreicht.

Frühe Protamin-Insulin-Präparate waren allerdings wenig brauchbar, da sie vor Applikation durch Zusatz von Pufferlösung erst zubereitet werden mussten und die injektionsfertige Lösung nicht ausreichend stabil war (15). Erst der Zusatz einer sehr geringen Menge an Zinkionen (0,5 µg/L) machte diesen Schritt überflüssig und dehnte den Verzögerungseffekt bis auf 24 Stunden aus. Den retardierenden Effekt von Metallionen hatten Scott und Fisher zeitgleich zu Hagedorn beschrieben (16). Ein wichtiger Schritt war damit getan oder wie es der amerikanische Diabetologe Elliot Joslin ausdrückte: »Insulin gestattet, überhaupt zu leben, Protamin-Insulin, ein Leben zu führen« (17).

Es blieben jedoch noch viele ungelöste Probleme. So war eine zweite Injektion mit einer gewissen Dosis Normalinsulin nötig, um die Zeit bis zum Wirkeintritt der retardierten Zubereitung zu überbrücken. Eine simple Zumischung war nicht möglich oder zumindest stark umstritten, Inkompatibilitäten führten zur Instabilität der Mischung. Dennoch bestimmten Zubereitungen mit Protamin und Zink lange Zeit den Markt, auch wenn viele weitere Retardierungsansätze versucht und teilweise auch vermarktet wurden (18).

1950 gelang es Nordisk, eine kristalline Insulin-Protamin-Zubereitung herzustellen, die mit Normalinsulin problemlos mischbar war (NPH = neutral protamine Hagedorn). Ebenfalls in Dänemark entwickelte Verzögerungsinsuline mit dem Namenszusatz »Lente« enthielten Acetat- statt Phosphatpuffer (19). Hoechst hatte bereits 1941 ein in Deutschland verbreitetes klares, surfenhaltiges Depotinsulin unter dem Namen »Depot-Insulin Hoechst klar« auf den Markt gebracht (20).