Hundert Jahre optimiert

Die häufig erzählte Geschichte der Insulinentdeckung durch Frederick Banting, Charles Best und andere in Toronto (1) muss hier nicht wiederholt werden. Vielmehr soll die weitere Geschichte des Hormons aus pharmazeutisch-technologischer Sicht verfolgt werden. Es zeigen sich zudem idealtypische Umstände, wie sie für die Geschichte der großen Arzneimittelentdeckungen bis Mitte des 20. Jahrhunderts charakteristisch sind.

Mit den großen Arzneimitteln der Geschichte verbindet man gewöhnlich große Forscher, eben diejenigen, die tatsächlich den Durchbruch geschafft haben. Oft aber war es so, dass die Entwicklung quasi in der Luft lag und die letztlich erfolgreichen Entwicklungen bereits zuvor weit gediehen waren. Den Ruhm ernten oft diejenigen, die den letzten erfolgreichen Schritt gegangen oder die meiste Publicity erreicht hatten. So hatte der als Erfinder der Pockenschutzimpfung bekannte Edward Jenner in dem Farmer Benjamin Jesty (1736 bis 1816) und anderen Vorgänger, die die gleiche Idee gehabt, sie aber nicht ausreichend publik gemacht hatten (2). Auch die bakterienhemmende Aktivität von Schimmelpilzkulturlösungen kannte man Jahrzehnte vor Flemming, ohne sie jedoch therapeutisch anzuwenden (3).

Im Falle der Diabetestherapie war es seit der 1893 aufgestellten Vermutung des französischen Arztes Gustave Edouard Laguesse, die 1869 von Paul Langerhans entdeckten Inselzellen sezernierten einen blutzuckersenkenden Stoff (4), eigentlich klar, wie die Suche nach einem Diabetestherapeutikum verlaufen müsste.

Doch an der technologischen Reindarstellung des Hormons verzweifelten viele, die aber im Grunde der Lösung ganz nahegekommen waren, wie der deutsche Mediziner Georg Ludwig Zülzer (1910 bis 1949) und der rumänische Physiologe Nicolae Paulescu (1869 bis 1931). Zülzer führte sogar einen patentierten Pankreasextrakt als Fertigarzneimittel (Handelsname Acomatol) ein, der allerdings enttäuschte. Er erhob später Prioritätsansprüche auf die Insulinentdeckung, die letztlich aber nicht anerkannt wurden (5).

Bei Paulescu, den Wikipedia als »den Entdecker des Insulins« bezeichnet (6), ist die Lage weniger eindeutig. Er hatte spätestens zeitgleich mit bereits vor den Kanadiern ein beim Hund blutzuckersenkendes, »Pancrein« genanntes Präparat gefunden, das 1922 patentiert wurde, es allerdings nicht am Menschen erprobt. Das heute gebräuchliche Wort Insulin (oder insuline) war bereits 1909 von Jean de Meyer beziehungsweise 1913 von dem englischen Physiologen Edward Albert Sharpey-Schafer benutzt worden, ohne dass die Substanz bekannt war (4).

Der Extrakt, den Banting und Best ihrem ersten Patienten, dem zwölfjährigen Leonard Thompson, im Januar 1922 injizierten, war alles andere als optimal. Nach den ersten Gaben musste die Therapie wegen lokaler Unverträglichkeitsreaktionen erst einmal abgebrochen werden. Banting und Best war es zwar gelungen, die proteolytischen Enzyme im Pankreas vor der Insulinextraktion so zu eliminieren, dass wirksames Insulin erhalten blieb, sie hatten aber noch immer ein relativ verunreinigtes Präparat.

Hier half der Sachverstand des Biochemikers James Collip, der das alkoholische Fällungsverfahren so modifizierte, dass die Begleiteiweiße vollständiger eliminiert werden konnten und die Injektionen fortan gut vertragen wurden (7). Allerdings hatten die Präparate noch immer eine Chargendifferenz in der Wirksamkeit von bis zu 25 Prozent, was eine große Gefahr von Hypoglykämien mit sich brachte (8).

Um den großen Bedarf an dem neuen Arzneimittel befriedigen zu können, waren die Entdecker bereits im Mai 1922 eine Kooperation mit dem amerikanischen Unternehmen Eli Lilly eingegangen. Dessen Mitarbeiter, dem Chemiker George Walden (1895 bis 1982), gelang es, Ausbeute und Reinheit nochmals signifikant zu steigern, indem er den pH-Wert bei der Fällungsreaktion auf den isoelektrischen Punkt des Insulins, also die Umgebung seiner minimalen Wasserlöslichkeit, einstellte. Die Chargeninhomogenität sank auf etwa 10 Prozent (8). So konnte Lilly ab Februar 1923 große Mengen verbesserten Insulins liefern (9).

Ein weiterer Meilenstein war die Herstellung kristallinen Insulins, die dem Pionier der Hormonforschung und Entdecker des Adrenalins, John Jacob Abel (1857 bis 1938), an der Johns Hopkins University 1926 gelang. Inzwischen war die Insulinproduktion weltweit angelaufen, wobei sich herausstellte, dass es nur großen Unternehmen gelang, nennenswerte Mengen zu produzieren. Die initiale Auswahl an nationalen Lizenznehmern wurde durch ein eigens gegründetes Komitee getroffen und nicht dem Markt überlassen.

In Deutschland erhielten die Farbwerke Hoechst den Zuschlag, die im November 1923 das erste deutsche Präparat in den Handel brachten. Dort gab es vielfältige Erfahrungen mit der Hormonforschung und -produktion, zudem hatte man sich Zugang zum Ausgangsmaterial durch vertragliche Beziehungen zu großen Schlachthöfen gesichert (10).

Bereits im Frühjahr 1923 war der dänische Lizenznehmer Nordisk (heute Novo Nordisk) lieferfähig, der Konzern sollte ebenfalls zu den Big Playern des Insulingeschäftes aufsteigen. Hier erkennt man zwei weitere Erfolgsfaktoren, die auch bei anderen großen Entdeckungen der Arzneimittelgeschichte relevant waren: die Kooperation mit der Industrie, die bereits eine erfolgreiche Markteinführung des von Paul Ehrlich 1910 entwickelten Salvarsan® ermöglicht hatte (11) und die interdisziplinäre Arbeit von Medizinern sowie (bio)chemisch ausgewiesenen Naturwissenschaftlern. Derlei Expertise benötigte man auch bei der Entwicklung brauchbarer Penicillinpräparate, was allerdings viel zu spät erkannt worden war (3).

Zwar ließ sich mit den in den 1920er-Jahren verfügbaren Insulinpräparaten das Überleben der Patienten sichern, die Substitutionstherapie konnte aber die physiologische Hormonsekretion nur sehr unzureichend nachahmen, zudem waren häufige Injektionen erforderlich, die zu ungleichmäßigen Blutzuckerspiegeln führten. Es wurde also bald versucht, die Insulinwirkung zu verlängern und zu verstetigen.

Hierzu verfolgte man drei Ansätze: die Einarbeitung des Wirkstoffs in eine viskose Suspension, etwa durch Zusatz von Gummi arabicum oder komplex zusammengesetzten Lipiden, die Kombination mit einem Vasokonstriktor wie Adrenalin oder die Applikation einer schwer wasserlöslichen Insulinverbindung (12, 13). Letztlich erfolgreich wurde der dritte Ansatz, wie er im Prinzip bis heute verfolgt wird. Den Durchbruch brachten 1936 veröffentlichte Arbeiten des dänischen Nordisk-Mitarbeiters Hans Christian Hagedorn (1888 bis 1971), der dem Insulin Protamin, ein stark basisches Peptid aus dem Sperma der Regenbogenforelle (Salmo irideus), das auch als Heparin-Antagonist verwendet wird, zusetzte (14). Hiermit wurde ein relevanter Verzögerungseffekt erreicht.

Frühe Protamin-Insulin-Präparate waren allerdings wenig brauchbar, da sie vor Applikation durch Zusatz von Pufferlösung erst zubereitet werden mussten und die injektionsfertige Lösung nicht ausreichend stabil war (15). Erst der Zusatz einer sehr geringen Menge an Zinkionen (0,5 µg/L) machte diesen Schritt überflüssig und dehnte den Verzögerungseffekt bis auf 24 Stunden aus. Den retardierenden Effekt von Metallionen hatten Scott und Fisher zeitgleich zu Hagedorn beschrieben (16). Ein wichtiger Schritt war damit getan oder wie es der amerikanische Diabetologe Elliot Joslin ausdrückte: »Insulin gestattet, überhaupt zu leben, Protamin-Insulin, ein Leben zu führen« (17).

Es blieben jedoch noch viele ungelöste Probleme. So war eine zweite Injektion mit einer gewissen Dosis Normalinsulin nötig, um die Zeit bis zum Wirkeintritt der retardierten Zubereitung zu überbrücken. Eine simple Zumischung war nicht möglich oder zumindest stark umstritten, Inkompatibilitäten führten zur Instabilität der Mischung. Dennoch bestimmten Zubereitungen mit Protamin und Zink lange Zeit den Markt, auch wenn viele weitere Retardierungsansätze versucht und teilweise auch vermarktet wurden (18).

1950 gelang es Nordisk, eine kristalline Insulin-Protamin-Zubereitung herzustellen, die mit Normalinsulin problemlos mischbar war (NPH = neutral protamine Hagedorn). Ebenfalls in Dänemark entwickelte Verzögerungsinsuline mit dem Namenszusatz »Lente« enthielten Acetat- statt Phosphatpuffer (19). Hoechst hatte bereits 1941 ein in Deutschland verbreitetes klares, surfenhaltiges Depotinsulin unter dem Namen »Depot-Insulin Hoechst klar« auf den Markt gebracht (20).

Abgesehen von technologischen Erneuerungen war natürlich die Beschaffung des Rohstoffs, der Bauchspeicheldrüsen aus der Schweine- und Rinderschlachtung, ein anhaltendes Problem. Zudem handelte es sich bei den Wirkstoffen um potenziell allergisierende Fremdeiweiße, obwohl sich die Aminosäuresequenzen nur geringfügig vom Humaninsulin unterscheiden. Humaninsulin in versorgungsrelevanten Mengen herzustellen war also ebenso ein Ziel wie die Unabhängigkeit von Schlachtabfällen, schließlich »verbrauchte« der durchschnittliche Diabetiker ein Schwein pro Woche (21). Beide Ziele wurden letztlich in den frühen 1980er-Jahren erreicht.

In wissenschaftlicher Hinsicht hatte Frederick Sanger die Grundlage gelegt, als er 1955 die Primärstruktur des Insulins aufgeklärt hatte (22). Seither kannte man die Aminosäuresequenz des Proteins, die auch eine Vollsynthese ermöglichte. Diese gelang dem deutschen Biochemiker Helmut Zahn (1916 bis 2004) zeitgleich zu einer amerikanischen Arbeitsgruppe im Jahr 1963 (23). Das 223 Synthesestufen umfassende Verfahren fand aber naturgemäß keine industrielle Anwendung.

Nachdem man aber nun wusste, dass sich Schweineinsulin nur in einer Aminosäure von menschlichem unterscheidet, konnte man einen anderen Weg beschreiten, nämlich den Austausch eben dieses Bausteines. Das 1976 entwickelte Verfahren verwendete Hoechst für seine 1983 eingeführten humananalogen Präparate (24). Der Zeitraum fällt dann auch schon zusammen mit der gentechnologischen Herstellung des Humaninsulins, die David Goeddel (Jahrgang 1951) und Kollegen bei dem amerikanischen Unternehmen Genentech 1978 gelungen war (25).

Die Zusammenarbeit mit Eli Lilly führte 1982 zu einem ersten Handelspräparat mit Humaninsulin aus E. coli, zeitgleich schaffte Novo Nordisk den Markteintritt mit dem aus S. cerevisiae gewonnenen Hormon. Insulin ist damit das erste gentechnologisch hergestellte Arzneimittel überhaupt. In Deutschland führten politische Auseinandersetzungen dazu, dass Hoechst trotz frühzeitig vorhandener Technologie erst 1998 gentechnologisch produzieren konnte (24).

Die Modifikation der Aminosäuresequenz und weitere semisynthetische Verfahren wurden in den letzten Jahrzehnten dazu genutzt, Insuline mit ganz unterschiedlichen Freisetzungscharakteristika zu erzeugen. So existieren heute Insulinanaloga mit extrem kurzer bis extrem langer Wirkdauer, deren Bezeichnungen sich von den Namen der jeweils modifizierten Aminosäuren ableiten.

Mit lispro kam 1996 das erste, schnell wirkende Insulin auf den Markt, gefolgt von aspart (1999) und glulisin (2004). Lang wirken die Analoga glargin (2000), detemir (2004), degludec (2014) (4) und icodec (Halbwertszeit 196 Stunden, Phase III). Letzteres müsste nur noch einmal wöchentlich gespritzt werden (26). Die Insulintherapie wird also immer variabler, aber auch angenehmer für die Patienten. Ganz von der Spritze wegkommen wird man voraussichtlich aber nicht, obwohl Versuche, die parenterale Gabe zu vermeiden, fast bis in die Entdeckungszeit zurückgehen. Schon 1923 hatte der pensionierte Oberstabsarzt D. W. Fornet Insulinpillen vertrieben, die zwecks Resorptionsverbesserung Rindergalle und Süßholz enthielten (27).