Aldosteronsynthase-Hemmer

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Gute Ergebnisse für Lorundrostat

Das in der Nebenniere produzierte Mineralocorticoid Aldosteron ist als Teil des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) an der Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Blutdruckregulation des Körpers beteiligt. Aldosteron hemmt in der Niere die Ausscheidung von Natrium und steigert die von Kalium, wodurch das Blutvolumen und der Blutdruck steigen. Aldosteron-Antagonisten wie Spironolacton werden daher als kaliumsparende Diuretika unter anderem bei sekundärem Hyperaldosteronismus etwa infolge einer Herzinsuffizienz eingesetzt.

Bei Patienten mit Bluthochdruck, der trotz des Einsatzes von mehreren Antihypertonika nicht kontrolliert ist, liege oft eine Dysregulation von Aldosteron vor, heißt es in einem aktuellen Artikel im »New England Journal of Medicine«. Aldosteron-Antagonisten kämen für diese Patienten aber nicht infrage, da es bei deren Anwendung zu einem kompensatorischen Anstieg des Serum-Aldosteron-Spiegels komme, so die Autoren um Dr. Luke J. Laffin von der Cleveland Clinic Foundation in Cleveland. Auch gebe es Off-Target-Effekte, darunter eine antiandrogene Wirkung, und deshalb häufig eine schlechte Akzeptanz seitens der Patienten.

Einen neuen Ansatz stellt die gezielte Hemmung des Enzyms Aldosteronsynthase dar. Aldosteronsynthase-Inhibitoren (ASI) wie Lorundrostat, Baxdrostat, Dexfadrostat und Vicadrostat weisen eine hohe Selektivität für dieses Enzym auf. Das ist wichtig, damit nicht die eng verwandte Cortisolsynthase ebenfalls gehemmt wird, was zu unerwünschten Effekten führen würde. Die Substanzen befinden sich derzeit in der klinischen Prüfung bei therapieresistenter Hypertonie.

Für Lorundrostat präsentiert das Team um Laffin nun Ergebnisse der Phase-IIb-Studie Advance-HTN. Die Untersuchung fand an 103 Zentren in den USA statt und schloss Erwachsene ein, deren Blutdruck trotz der Anwendung von zwei bis fünf Antihypertensiva zu hoch war (mindestens 140/90 mmHg bei Messung in der Arztpraxis). Die Probanden setzten zunächst ihre Blutdruckmedikamente ab und wurden stattdessen auf eine standardisierte Medikation eingestellt. Diese bestand für diejenigen, die zuvor zwei Antihypertensiva eingenommen hatten, aus einem AT1-Antagonisten (Olmesartan) und einem Diuretikum (Indapamid oder Hydrochlorothiazid). Diejenigen, die zuvor auf drei bis fünf Antihypertensiva eingestellt gewesen waren, erhielten zusätzlich den Calciumkanalblocker Amlodipin.

Nach drei Wochen unter dieser Standardmedikation begann für 285 Teilnehmende, deren Blutdruck bei einer 24-Stunden-Messung mit durchschnittlich ≥ 130/80 mmHg immer noch zu hoch war, die eigentliche Testphase: 94 von ihnen erhielten zusätzlich 50 mg Lorundrostat täglich (feste Dosis), 96 von ihnen starteten mit 50 mg Lorundrostat täglich und steigerten nach vier Wochen auf 100 mg Lorundrostat täglich, falls der systolische Blutdruck weiter über 130 mmHg lag (Dosiseskalation), und 95 von ihnen erhielten Placebo.