Gute Ergebnisse für Lorundrostat

Das in der Nebenniere produzierte Mineralocorticoid Aldosteron ist als Teil des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) an der Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Blutdruckregulation des Körpers beteiligt. Aldosteron hemmt in der Niere die Ausscheidung von Natrium und steigert die von Kalium, wodurch das Blutvolumen und der Blutdruck steigen. Aldosteron-Antagonisten wie Spironolacton werden daher als kaliumsparende Diuretika unter anderem bei sekundärem Hyperaldosteronismus etwa infolge einer Herzinsuffizienz eingesetzt.

Bei Patienten mit Bluthochdruck, der trotz des Einsatzes von mehreren Antihypertonika nicht kontrolliert ist, liege oft eine Dysregulation von Aldosteron vor, heißt es in einem aktuellen Artikel im »New England Journal of Medicine«. Aldosteron-Antagonisten kämen für diese Patienten aber nicht infrage, da es bei deren Anwendung zu einem kompensatorischen Anstieg des Serum-Aldosteron-Spiegels komme, so die Autoren um Dr. Luke J. Laffin von der Cleveland Clinic Foundation in Cleveland. Auch gebe es Off-Target-Effekte, darunter eine antiandrogene Wirkung, und deshalb häufig eine schlechte Akzeptanz seitens der Patienten.

Einen neuen Ansatz stellt die gezielte Hemmung des Enzyms Aldosteronsynthase dar. Aldosteronsynthase-Inhibitoren (ASI) wie Lorundrostat, Baxdrostat, Dexfadrostat und Vicadrostat weisen eine hohe Selektivität für dieses Enzym auf. Das ist wichtig, damit nicht die eng verwandte Cortisolsynthase ebenfalls gehemmt wird, was zu unerwünschten Effekten führen würde. Die Substanzen befinden sich derzeit in der klinischen Prüfung bei therapieresistenter Hypertonie.

Für Lorundrostat präsentiert das Team um Laffin nun Ergebnisse der Phase-IIb-Studie Advance-HTN. Die Untersuchung fand an 103 Zentren in den USA statt und schloss Erwachsene ein, deren Blutdruck trotz der Anwendung von zwei bis fünf Antihypertensiva zu hoch war (mindestens 140/90 mmHg bei Messung in der Arztpraxis). Die Probanden setzten zunächst ihre Blutdruckmedikamente ab und wurden stattdessen auf eine standardisierte Medikation eingestellt. Diese bestand für diejenigen, die zuvor zwei Antihypertensiva eingenommen hatten, aus einem AT1-Antagonisten (Olmesartan) und einem Diuretikum (Indapamid oder Hydrochlorothiazid). Diejenigen, die zuvor auf drei bis fünf Antihypertensiva eingestellt gewesen waren, erhielten zusätzlich den Calciumkanalblocker Amlodipin.

Nach drei Wochen unter dieser Standardmedikation begann für 285 Teilnehmende, deren Blutdruck bei einer 24-Stunden-Messung mit durchschnittlich ≥ 130/80 mmHg immer noch zu hoch war, die eigentliche Testphase: 94 von ihnen erhielten zusätzlich 50 mg Lorundrostat täglich (feste Dosis), 96 von ihnen starteten mit 50 mg Lorundrostat täglich und steigerten nach vier Wochen auf 100 mg Lorundrostat täglich, falls der systolische Blutdruck weiter über 130 mmHg lag (Dosiseskalation), und 95 von ihnen erhielten Placebo.

Nach zwölf Wochen war der systolische Blutdruck (Durchschnittswert einer 24-Stunden-Messung) in der Gruppe mit der festen Lorundrostat-Dosis um 15,4 mmHg gesunken, in der Dosiseskalationsgruppe um 13,9 mmHg und in der Placebogruppe um 7,4 mmHg. Die placebobereinigten Veränderungen betrugen –7,9 mmHg (feste Dosis) beziehungsweise –6,5 mmHg (Dosiseskalation). Den relativ hohen Placeboeffekt führen die Autoren darauf zurück, dass es nach der Umstellung auf die Basismedikation der Studie bei den Probanden teilweise zu einem Absinken des Blutdrucks gekommen sei, das in der Testphase noch anhielt.

Ein Kaliumwert über 6,0 mmol/l (Normwert: 3,6 bis 5,2 mmol/l) wurde bei fünf Probanden in der Fixdosis-Gruppe, bei sieben Probanden in der Dosiseskalationsgruppe und bei keinem Probanden in der Placebogruppe gemessen. Insgesamt sei das Sicherheitsprofil von Lorundrostat akzeptabel, schreiben die Autoren. Die Nebenwirkungen entsprächen dem, was von einer Substanz zu erwarten sei, die in das RAAS eingreift: ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, Hyponatriämie und eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate. Sie weisen auf die Stärken der Studie hin, zu denen sie die standardisierte Basismedikation der Probanden zählen sowie die Bestimmung des Blutdrucks per 24-Stunden- statt per Einzelmessung.

Eine Erhöhung der Dosis auf 100 mg täglich bringe gegenüber der festen 50-mg-Dosierung offensichtlich keinen Vorteil, weshalb in weiteren Studien nun die 50-mg-Dosis beibehalten wird. Eine in früheren Dosisfindungsstudien beobachtete stärkere Wirkung von Lorundrostat bei Patienten mit Adipositas bestätigte sich in dieser Studie nicht.