Fortschritte und Fragen

Der Markt mit Antiadiposita ist lukrativ – und wird wachsen. Mehrere Kandidaten sind in fortgeschrittenen Phasen der klinischen Prüfung. Sie adressieren teilweise auch weitere Targets, nämlich die Rezeptoren für Glucagon oder Amylin. Letzteres ist ein Peptidhormon aus dem Pankreas, das die Magenentleerung verzögert und das Sättigungsgefühl verstärkt. Verglichen mit Inkretinmimetika scheinen Amylinanaloga/-mimetika neben dem Abbau von Fett einen weniger starken Verlust von Muskelmasse zu bewirken.

Novo Nordisk hat mit Cagrilintid ein lang wirksames Amylinanalogon im Portfolio, das in fixer Kombination mit Semaglutid (Cagri/Sema) einmal wöchentlich gespritzt wird. Kürzlich gab das dänische Unternehmen die Ergebnisse der Phase-III-Studie REDEFINE 1 mit dem Präparat bekannt: eine Reduktion des Ausgangsgewichts um durchschnittlich –22,7 Prozent nach 68 Wochen. Ebenfalls ein Produkt aus dem Hause Novo Nordisk ist Amycretin, ein dualer Amylin-/GLP-1-Rezeptoragonist, der einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird. Laut jüngster Firmenmitteilung führte die Anwendung von Amycretin in einer Phase-Ib/IIa-Studie nach 36 Wochen zu einem Gewichtsverlust von maximal –22,0 Prozent.

Retatrutid (LY3437943) von Eli Lilly ist ein Triple-Agonist an GLP-1-, GIP- und Glucagon-Rezeptoren, der ebenfalls einmal wöchentlich subkutan injiziert wird. In einer Phase-II-Studie betrug der prozentuale Gewichtsverlust nach 48 Wochen dosisabhängig durchschnittlich bis zu –24,2 Prozent. In der Leitlinie heißt es zu dem Präparat, dass »erstmals bei einem Adipositaswirkstoff die Kategorie ›Gewichtsreduktion > 30 Prozent des Ausgangsgewichts‹ in die Publikationen aufgenommen worden« sei. Phase-III-Studien mit Retatrutid laufen.

Duale Agonisten an GLP-1- und Glucagon-Rezeptoren in der Entwicklung sind Survodutid von Zealand Pharma und Pemvidutid von Altimmune. Die Anwendung von Survodutid führte in einer Phase-II-Studie nach 46 Wochen zu einem Gewichtsverlust von maximal durchschnittlich –14,9 Prozent. Pemvidutid bewirkte in der höchsten Dosierung in einer Phase-II-Studie nach 48 Wochen einen Gewichtsverlust von durchschnittlich –15,6 Prozent. Beide Wirkstoffe werden einmal wöchentlich gespritzt.

Auch peroral verfügbare Präparate zeichnen sich ab. Allerdings wird dabei die einfachere Anwendungsweise mit einer im Vergleich zu den parenteral verabreichten Produkten tendenziell schwächeren gewichtsreduzierenden Wirkung erkauft. Semaglutid ist in Europa in Tablettenform zugelassen (Rybelsus®), aber nicht auf dem Markt. Mit einer Erhaltungsdosis von 14 mg täglich (maximal 30 mg täglich) muss Semaglutid bei der peroralen Anwendung um ein Vielfaches höher dosiert werden als bei der parenteralen Gabe. Doch für eine befriedigende Gewichtsreduktion scheint auch das nicht auszureichen: Rybelsus ist ausschließlich zur Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes zugelassen.

In einer Dosis von 50 mg täglich führte peroral verabreichtes Semaglutid in einer Phase-III-Studie nach 68 Wochen zu einem Gewichtsverlust von durchschnittlich –15,1 Prozent. Jedoch hatten 80 Prozent der Patienten bei dieser Dosis gastrointestinale Beschwerden.

Der nicht peptidische GLP-1-Rezeptoragonist Orforglipron von Eli Lilly wird ebenfalls einmal täglich peroral angewendet. Laut den Ergebnissen einer Phase-II-Studie bewirkte Orforglipron nach 26 Wochen einen Gewichtsverlust von maximal durchschnittlich −14,7 Prozent. Das Verträglichkeitsprofil habe dem der GLP-1-Rezeptoragonisten entsprochen, heißt es in der Publikation.

Auch eine Verlängerung des Dosisintervalls bei parenteral anzuwendenden Wirkstoffen kann die Therapie vereinfachen. Diese Voraussetzung erfüllt der Kandidat Maridebart Cafraglutid (Mari/Tide, ehemals AMG 133) von Amgen. Es handelt sich um ein bispezifisches Molekül bestehend aus zwei GLP-1-Analoga und einem GIP-Rezeptorantagonisten, die über Aminosäurelinker verknüpft sind. Die Anwendung erfolgt laut Hersteller »einmal im Monat oder seltener«. Vorab per Pressemitteilung veröffentlichte Phase-II-Ergebnisse belegen einen Mari/Tide-vermittelten durchschnittlichen Gewichtsverlust von bis zu circa 20 Prozent nach 52 Wochen.